使血中细胞选择性失活和治疗免疫失调疾病的光动力疗法制造技术

多发性硬化和类风湿性关节炎可用光动力疗法进行有效的治疗。在本方案中，给予光活化化合物，使分布在被治疗对象体内，然后辐照该对象以活化光活化化合物。另一种方法是，被治疗对象的血液可在体外进行ＰＤＴ处理。对于类风湿性关节炎，也可在关节处施加局部治疗。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及选择性地清除在某些病程中很重要的血液或骨髓细胞的光动力方法。具体的是，本专利技术涉及选择性地减少患免疫失调对象血或骨髓中活化的白细胞群的方法，如患自体免疫疾病或被HIV感染病人。更为具体的是，本专利技术涉及对特定的免疫疾病，如多发性硬化和类风湿性关节炎用光动力疗法的治疗方法。
技术介绍
现已研究了人体免疫低下病毒(HIV)产生的免疫失衡症，但该病程的性质仍未清楚。但是，现已显示HIV感染的人体带头循环的具有细胞毒性的T-淋巴细胞，它可溶解未感染的CD4+细胞。Zarling等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1442992(1990)。一般也可这样理解在大大降低CD4+细胞水平时，感染HIV会增加CD8+、DR+和IL-2R+白细胞的水平。IL-2R+被认为是活化的标志，DR+是HLA的标志。这些可存在于具有另外的标志，如CD4+和CD8+的细胞中。干扰该(this)感染的进程和所得的免疫抑制的一个方式是改变与免疫系统各种组成有关的血液组成。一个例子是美国专利4,960,408揭示了用补骨脂素全身治疗患AIDS相关综合症的对象，然后用可被补骨脂素化合物吸收的波长的紫外辐射在体外处理T-淋巴细胞。辐射过的T-细胞然后再返回对象体内。虽然不是均匀地增加，但该处理明显地增加了CD3+、CD4+和CD8+细胞的水平。光动力疗法一般涉及使用光活化剂，让该试剂到达需要消灭的细胞或组织，用由光活化剂吸收的光辐照细胞或组织。理论上，激活的光活化剂在衰变到基态时，产生了对邻近的细胞或组织有毒的物质，假定是单电键氧。光动力疗法最初用来治疗人体和动物体的肿瘤。已揭示了许多类光活化剂，包括可被UV光激活的补骨脂素，被可见光激活的各种血卟啉衍生物和诸如酞菁的芳族系统和诸如二氢卟酞的改性卟啉。另外，美国专利5,095,030(1992，3，10颁布，这里并入全文供参考)揭示和要求了各种特定波长的细胞毒性剂，人们一般称之为“绿卟啉”。这些化合物是卟啉衍生物，通过Diels Alder反应改性来使吸收波长更长。当这些化合物用于光动力疗法时，可得到与例如血卟啉衍生物相比有一些有利性质。如该专利所述，这些细胞毒性剂，一般称为BPD，可吸收可见光，这使周围组织对进入辐射的干扰最少。除了治疗肿瘤和恶性肿瘤外，人们也提出将光动力疗法用于破坏动脉粥样硬化斑，和用于除去致病剂的血液供应。总之，人们认为光活化剂可被选择性地摄入或保留在与正常的细胞或组织相比不需要的细胞或组织内，方案的选择性部分基于光活化剂的这个特征，部分基于所施加的可见光或UV光可聚焦在照射处。现已发现用光活化剂，特别是用上述的绿卟啉化合物，可以选择地降低与HIV感染或其它免疫失调病有关的活化的白细胞子集水。这样的降低可以有效地进行，对具有的正常功能的B细胞、CD4+细胞、CD8+细胞或ND细胞群没有副作用。红细胞分开的白细胞或全血都可用本专利技术的方法处理。现已发现两种特殊的自体免疫疾病多发性硬化和类风湿性关节炎对光动力疗法有反应，不仅可使用绿卟啉作为光活化剂，也可使用一般的光动力治疗剂。专利技术综述本专利技术提供了在显示白细胞活化标志物水平增高的对象中使活化的白细胞群选择性降低的方法。本专利技术的方法涉及用光动力疗法中使用的特定类化合物处理体液，如骨髓、血液或其合适的组份，然后用至少一个波长可被光活化剂化合物吸收的光辐射血液或其组份。该治疗可在体内、完全在体外或部分在体内部分在体外地进行。这样，本专利技术的一个方面是涉及在需要减少白细胞的对象体液内，选择性地减少活化的白细胞群的方法，该方法包括(1)用有效量光活化化合物，如绿卟啉(Gp)化合物处理体液或含其自细胞的活化的组份；和(2)用包括至少一个波长能被光活化化合物吸收的光，辐照被处理的体液。本专利技术的另一个方面涉及治疗HIV-感染的病人或其它免疫失调病人的方法，该方法包括用有效量光活化化合物处理病人的一部分体液或含需被清除的细胞组份，然后辐照。本专利技术的再一个方面涉及已清除了活化白细胞、HIV-感染细胞或游离HIV的有活化白细胞的血液、血浆或其它亚组份，本专利技术也提供了治疗多发性硬化和类风湿性关节炎的方法。该方法用光动力疗法中通常使用的技术；使用光活化化合物并使之全身分布；然后用可被光活化化合物吸收的光辐照患者。这样，本专利技术的一个方面涉及改善多发性硬化或类风湿性关节炎的症状，该方法包括给需要这类改善的对象使用一定量能在所述对象体内分布的光活化化合物；让所述的分布发生；和用可被所述光活化化合物吸收的、以足以活化所述光活化化合物的光强度辐照对象以产生毒性。附图简述附图说明图1A和1B显示了来自两个HIV-感染病人血液，有各种标志物，包括B细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、DR+细胞和IL-2R+细胞Gp和辐照对各种白细胞子集的作用。图2显示了来自正常提供者和来自二位HIV-感染病人血液中白细胞子集的相对浓度。图3A和3B显示了用BPD和辐射治疗前和治疗后来自正常提供者和来自HIV提供者的血液中自细胞子集的相对浓度。图3C显示了正常和HIV-感染对象特别在用BPD和辐射治疗前后IL-2R+细胞的水平。图4显示了用BPD和辐射处理使与细胞有关的HIV的失活。图5显示了用于本专利技术的各种绿卟啉的一般结构。图6显示了优选的绿卟啉，特别是BPD-MA、BPD-MB、BPD-DA和BPD-DB的结构。图7是在实验室诱发过敏性脑脊髓炎(EAE)之后在PDT治疗过的大鼠和未治疗大鼠之间进行对比的图线。图8是显示透皮吸收的PDT对诱发了EAE的大鼠的作用图。图9是显示用脂质体BPD-MA的PDT对大鼠中胶原蛋白诱发的关节炎的发生率影响图。图10显示了对模型在不同的时间进行相似治疗所得的结果。实施本专利技术的模式本专利技术的方法也包括用诸如绿卟啉的光活化化合物处理含异常升高水平的内源性细胞或感染的内源性细胞的体液，如骨髓、血液或其适当组份，然后用可被光活化化合物吸收的光辐照体液或组份。本专利技术的方法可在各种方案中实施。需要确保的两个最重要的因素是(1)光活化化合物与将被消灭的细胞群要结合在一起，和(2)与这些细胞要结合在一起的光活化化合物被合适波长的光辐照。这里所用的“体液”是指含需被除去的增高水平的活化白细胞或其它细胞，如HIV感染的细胞的体液。这类体液典型地包括骨髓、血液和其组份。虽然骨髓可用作本专利技术方法的基质，但使用病人的血液则更为常规。这样，在一个方案中，从对象中抽取全血，用合适浓度光活化化合物处理一段的时间足以让化合物与有关靶细胞结合。在体外的容器或仪器中用适当波长的光辐照全血，然后把处理和辐照过的血返回到病人体内。来自病人的血也可分离成组份，典型地分离成红细胞组份和富含白细胞的血浆组份。在将血浆和红细胞(如果需要)返回病人体内前，含白细胞的血浆一般用光活化化合物处理并辐照。当然，组份的分离可在体外处理时的任何时间进行，这样光活化化合物也可在分离成红细胞和富含白细胞组份前加入全血内，然后只有富含白细胞的组份典型地需要辐照。或者，光活化化合物或其混合物可用合适的制剂，典型的是注射，但也可用其它给药途径，如口服或经粘膜给药对病人全身给药。一俟光活化化合物经足量时间进入血液后，给病人使用合适的辐照源。例如，导管纤维窥镜可插入血液中合适的位置，或可使用外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要减少白细胞的对象含白细胞的体液内可选择性地减少活化的白细胞群的方法，该方法包括：ａ．用有效量光活化化合物，处理体液或其活化的含白细胞的组份；和ｂ．用包括能被所述的光活化化合物吸收的至少一个波长光辐照被处理的体液。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S雷昂，安格内斯豪钦占，DW凯利亨特，M伦克，J利维，J诺思，
申请(专利权)人：夸德拉逻辑技术股份有限公司，不列颠哥伦比亚省大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]