选择性递送分子及使用方法技术

本文公开了一种选择性递送分子，其包含：(a)有效抑制或防止向细胞内的摄取或组织保留的酸性序列(部分A)，(b)分子转运或保留序列(部分B)，和(c)部分A和部分B之间的连接体，和(d)至少一个负荷物部分。

Selective delivery molecules and methods of use

This paper discloses a selective delivery of molecules, including: (a) inhibit or prevent acid sequences retained to the cells or tissue uptake (section A), (b) molecular transport or retention sequence (section B), and (c) the connection between part A and part of B, and (d) at least one load part.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性递送分子及使用方法交叉引用本申请要求2011年7月29日提交的名称为“选择性递送分子及使用方法(SelectiveDeliveryMoleculesandMethodsofUse)”的美国临时专利申请号61/513,287的优先权，其公开内容在此引入作为参考。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其整体并入本文。所述ASCII拷贝创建于2014年1月22日，命名为39088-708.601_SL.txt，大小为10,646字节。
技术实现思路
在某些实施方案中，本文公开了式I的选择性递送分子，其具有以下结构：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]式I其中，X为可裂解的连接体；A为具有含5-9个酸性氨基酸的序列的肽；B为具有含7-9个碱性氨基酸的序列的肽；cA、cB和cM各自独立地包含0-1个氨基酸；M为大分子；且DA和DB各自独立地选自显像剂和治疗剂；且其中[cM-M]结合至A或X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，且[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸。在一些实施方案中，A和B不具有相等数目的酸性和碱性氨基酸。在一些实施方案中，B中碱性氨基酸的数目大于A中酸性氨基酸的数目。在一些实施方案中，A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)。在一些实施方案中，B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。在一些实施方案中，A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)且B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。在一些实施方案中，A为含有5个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:5)且B为含有8个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:6)。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地为0-1个氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自D氨基酸、L氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自具有游离巯基的任意氨基酸、具有N末端胺基的任意氨基酸、以及具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自D-半胱氨酸、D-谷氨酸、赖氨酸和对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。在一些实施方案中，cB为具有游离巯基的任意氨基酸。在一些实施方案中，cB为D-半胱氨酸。在一些实施方案中，cA为具有N末端胺基的任意氨基酸。在一些实施方案中，cA为D-谷氨酸。在一些实施方案中，cA为赖氨酸。在一些实施方案中，cM为具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。在一些实施方案中，cM为对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。在一些实施方案中，X能被蛋白酶裂解。在一些实施方案中，X能被基质金属蛋白酶裂解。在一些实施方案中，X包含能被MMP2、MMP7、MMP9或MMP14裂解的氨基酸序列。在一些实施方案中，X包含肽键。在一些实施方案中，X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、RPLALWRS(SEQIDNO:7)、ESPAYYTA(SEQIDNO:8)、DPRSFL(SEQIDNO:9)、PPRSFL(SEQIDNO:10)、RLQLKL(SEQIDNO:11)和RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列PLGLAG(SEQIDNO:2)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列RPLALWRS(SEQIDNO:7)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列DPRSFL(SEQIDNO:9)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列RLQLKL(SEQIDNO:11)。在一些实施方案中，X包含氨基酸序列RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。在一些实施方案中，M选自蛋白质、天然聚合物、合成聚合物或树枝状聚合物。在一些实施方案中，M选自葡聚糖、PEG聚合物、白蛋白或其组合。在一些实施方案中，M为PEG。在一些实施方案中，M选自PEG5kDa、PEG12kDa、PEG20kDa、PEG30kDa和PEG40kDa。在一些实施方案中，DA和DB是一对受体和供体荧光部分，它们能够彼此进行荧光共振能量转移。在一些实施方案中，DA和DB为Cy5和Cy7。在一些实施方案中，DA和DB为Cy5和IRDye750。在一些实施方案中，DA和DB为Cy5和IRDye800。在一些实施方案中，DA和DB为Cy5和ICG。在一些实施方案中，DA和DB是荧光部分和荧光猝灭部分。在一些实施方案中，式I的分子为：SDM-14、SDM-15、SDM-23、SDM-24、SDM-25、SDM-26、SDM-27、SDM-32或SDM-35。在某些实施方案中，本文公开了式I的选择性递送分子，其具有以下结构：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]式I其中，X为可裂解的连接体；A为具有含5-9个酸性氨基酸的序列的肽；B为具有含7-9个碱性氨基酸的序列的肽；cA、cB和cM各自独立地包含0-1个氨基酸；M为聚乙二醇(PEG)聚合物；且DA和DB各自独立地为显像剂；且其中[cM-M]结合至A或X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，且[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸。在一些实施方案中，A和B不具有相等数目的酸性和碱性氨基酸。在一些实施方案中，B中碱性氨基酸的数目大于A中酸性氨基酸的数目。在一些实施方案中，A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)。在一些实施方案中，B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。在一些实施方案中，A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)且B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。在一些实施方案中，A为含有5个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:5)且B为含有8个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:6)。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地为0-1个氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自D氨基酸、L氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自具有游离巯基的任意氨基酸、具有N末端胺基的任意氨基酸、以及具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。在一些实施方案中，cA、cB和cM各自独立地选自D-半胱氨酸、D-谷氨酸、赖氨酸和对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。在一些实施方案中，cB为具有游离巯基的任意氨基酸。在一些实施方案中，cB为D-半胱氨酸。在一些实施方案中，cA为具有N末端胺基的任意氨基酸。在一些实施方案中，cA为D-谷氨酸。在一些实施方案中，cA为赖氨酸。在一些实施方案中，cM为具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。在一些实施方案中，cM为对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。在一些实施方案中，X能被蛋白酶裂解。在一些实施方案中，X本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的选择性递送分子，其具有以下结构：[D

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.29 US 61/513,2871.一种式I的选择性递送分子，其具有以下结构：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]式I其中，X为可被基质金属蛋白酶裂解的肽连接体；A为具有含5个连续谷氨酸的序列的肽(SEQIDNO:3)；B为具有含8个连续精氨酸的序列的肽(SEQIDNO:4)；cA、cB和cM各自独立地为0-1个天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸；M为聚乙二醇(PEG)聚合物；且DA和DB是一对受体和供体荧光部分，它们能够彼此进行/荧光共振能量转移；且其中[cM-M]结合至X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸，且M为平均分子量为500Da、2kDa、5kDa或10kDa的PEG聚合物。2.权利要求1的分子，其中cA、cB和cM各自独立地选自D-半胱氨酸、D-谷氨酸、赖氨酸和对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。3.权利要求2的分子，其中cB为D-半胱氨酸。4.权利要求2的分子，其中cA为D-谷氨酸。5.权利要求2的分子，其中cM为对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。6.权利要求1的分子，其中X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、和RPLALWRS(SEQIDNO:7)。7.权利要求6的分子，其中X包含氨基酸序列PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)。8.权利要求1的分子，其中DA和DB选自：Cy5和Cy7、Cy5和IRDye750、Cy5和IRDye800、以及Cy5和ICG。9.权利要求1的分子，其中DA和DB为Cy5和Cy7。10.权利要求1的分子，其中M是PEG聚合物，所述聚合物具有2kDa的平均分子量。11.权利要求1的分子，其中式I的分子是SDM-25。12.一种式I的选择性递送分子，其具有以下结构：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]式I其中，X为可裂解的连接体；A为具有含5-9个酸性氨基酸的序列的肽；B为具有含7-9个碱性氨基酸的序列的肽；cA、cB和cM各自独立地为0-1个氨基酸；M为聚乙二醇(PEG)聚合物；且DA和DB各自独立地为显像剂；且其中[cM-M]结合至X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸，且M为平均分子量为500Da、2kDa、5kDa或10kDa的PEG聚合物。13.权利要求12的分子，其中A和B不具有相等数目的酸性和碱性氨基酸。14.权利要求13的分子，其中B中碱性氨基酸的数目大于A中酸性氨基酸的数目。15.权利要求12的分子，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)。16.权利要求12的分子，其中B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。17.权利要求12的分子，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)且B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。18.权利要求17的分子，其中A为含有5个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:5)且B为含有8个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:6)。19.权利要求17的分子，其中A为含有9个连续谷氨酸的肽且B为含有9个连续精氨酸的肽。20.权利要求12的分子，其中cA、cB和cM各自独立地选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。21.权利要求20的分子，其中cA、cB和cM各自独立地选自D氨基酸、L氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。22.权利要求12的分子，其中cA、cB和cM各自独立地选自具有游离巯基的任意氨基酸、具有N末端胺基的任意氨基酸、以及具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。23.权利要求12的分子，其中cA、cB和cM各自独立地选自D-半胱氨酸、D-谷氨酸、赖氨酸和对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。24.权利要求22的分子，其中cB为具有游离巯基的任意氨基酸。25.权利要求23的分子，其中cB为D-半胱氨酸。26.权利要求22的分子，其中cA为具有N末端胺基的任意氨基酸。27.权利要求23的分子，其中cA为D-谷氨酸。28.权利要求23的分子，其中cA为赖氨酸。29.权利要求22的分子，其中cM为具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。30.权利要求23的分子，其中cM为对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。31.权利要求12的分子，其中X为pH-敏感的连接体。32.权利要求12的分子，其中X能被蛋白酶裂解。33.权利要求32的分子，其中X能被基质金属蛋白酶裂解。34.权利要求33的分子，其中X包含能被MMP2、MMP7、MMP9或MMP14裂解的氨基酸序列。35.权利要求12的分子，其中X包含肽键。36.权利要求35的分子，其中X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、RPLALWRS(SEQIDNO:7)、ESPAYYTA(SEQIDNO:8)、DPRSFL(SEQIDNO:9)、PPRSFL(SEQIDNO:10)、RLQLKL(SEQIDNO:11)和RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。37.权利要求35的分子，其中X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、RPLALWRS(SEQIDNO:7)、DPRSFL(SEQIDNO:9)、PPRSFL(SEQIDNO:10)、RLQLKL(SEQIDNO:11)和RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。38.权利要求12的分子，其中DA和DB是一对受体和供体荧光部分，它们能够彼此进行/荧光共振能量转移。39.权利要求38的分子，其中DA和DB选自：Cy5和Cy7、Cy5和IRDye750、Cy5和IRDye800、和Cy5和ICG。40.权利要求12的分子，其中DA和DB为Cy5和Cy7。41.权利要求12的分子，其中M为平均分子量为2kDa的PEG聚合物。42.权利要求12的分子，其中所述式I的分子为：i)SDM-14ii)SDM-15iii)SDM-23iv)SDM-24v)SDM-25vi)SDM-26；或vii)SDM-27。43.一种含有式I的分子的组织样品：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]；式I其中，X为可裂解的连接体；A为具有含5-9个酸性氨基酸的序列的肽；B为具有含7-9个碱性氨基酸的序列的肽；cA、cB和cM独立地为0-1个氨基酸；M为聚乙二醇(PEG)聚合物；且DA和DB各自独立地为显像剂；且其中[cM-M]结合至X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸，且M为平均分子量为500Da、2kDa、5kDa或10kDa的PEG聚合物。44.权利要求43的组织样品，其中所述组织样品是病理学玻片或切片。45.权利要求43的组织样品，其中所述组织样品是癌性的。46.权利要求45的组织样品，其中所述癌性组织为：乳腺癌组织、结肠癌组织、鳞状细胞癌组织、前列腺癌组织、黑素瘤组织或甲状腺癌组织。47.权利要求43的组织样品，其中A和B不具有相等数目的酸性和碱性氨基酸。48.权利要求47的组织样品，其中B中碱性氨基酸的数目大于A中酸性氨基酸的数目。49.权利要求43的组织样品，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)。50.权利要求43的组织样品，其中B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。51.权利要求43的组织样品，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)且B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。52.权利要求51的组织样品，其中A为含有5个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:5)且B为含有8个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:6)。53.权利要求51的组织样品，其中A为含有9个连续谷氨酸的肽且B为含有9个连续精氨酸的肽。54.权利要求43的组织样品，其中cA、cB和cM各自独立地选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。55.权利要求54的组织样品，其中cA、cB和cM各自独立地选自D氨基酸、L氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。56.权利要求43的组织样品，其中cA、cB和cM各自独立地选自具有游离巯基的任意氨基酸、具有N末端胺基的任意氨基酸、以及具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。57.权利要求43的组织样品，其中cA、cB和cM各自独立地选自D-半胱氨酸、D-谷氨酸、赖氨酸和对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。58.权利要求56的组织样品，其中cB为具有游离巯基的任意氨基酸。59.权利要求57的组织样品，其中cB为D-半胱氨酸。60.权利要求56的组织样品，其中cA为具有N末端胺基的任意氨基酸。61.权利要求57的组织样品，其中cA为D-谷氨酸。62.权利要求57的组织样品，其中cA为赖氨酸。63.权利要求56的组织样品，其中cM为具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。64.权利要求57的组织样品，其中cM为对-4-乙酰基L-苯丙氨酸。65.权利要求43的组织样品，其中X为pH-敏感的连接体。66.权利要求43的组织样品，其中X能被蛋白酶裂解。67.权利要求66的组织样品，其中X能被基质金属蛋白酶裂解。68.权利要求67的组织样品，其中X包含能被MMP2、MMP7、MMP9或MMP14裂解的氨基酸序列。69.权利要求43的组织样品，其中X包含肽键。70.权利要求69的组织样品，其中X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、RPLALWRS(SEQIDNO:7)、ESPAYYTA(SEQIDNO:8)、DPRSFL(SEQIDNO:9)、PPRSFL(SEQIDNO:10)、RLQLKL(SEQIDNO:11)和RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。71.权利要求69的组织样品，其中X包含选自以下的氨基酸序列：PLGLAG(SEQIDNO:2)、PLG-C(me)-AG(SEQIDNO:1)、RPLALWRS(SEQIDNO:7)、DPRSFL(SEQIDNO:9)、PPRSFL(SEQIDNO:10)、RLQLKL(SEQIDNO:11)和RLQLK(Ac)(SEQIDNO:12)。72.权利要求43的组织样品，其中DA和DB是一对受体和供体荧光部分，它们能够彼此进行/荧光共振能量转移。73.权利要求72的组织样品，其中DA和DB选自：Cy5和Cy7、Cy5和IRDye750、Cy5和IRDye800、和Cy5和ICG。74.权利要求43的组织样品，其中DA和DB为荧光部分和荧光猝灭部分。75.权利要求43的组织样品，其中M为平均分子量为2kDa的PEG聚合物。76.权利要求43的组织样品，其中所述式I的分子为：i)SDM-14ii)SDM-15iii)SDM-23iv)SDM-24v)SDM-25vi)SDM-26；和vii)SDM-27。77.式I的分子在制备对个体内与人类癌症相关的目标组织进行可视化的显像剂中的用途，其中式I具有以下结构：[DA-cA]-A-[cM-M]-X-B-[cB-DB]；式I其中，X为可裂解的连接体；A为具有含5-9个酸性氨基酸的序列的肽；B为具有含7-9个碱性氨基酸的序列的肽；cA、cB和cM独立地为0-1个氨基酸；M为聚乙二醇(PEG)聚合物；且DA和DB各自独立地为显像剂；且其中[cM-M]结合至X上的任意位置，[DA-cA]结合至A上的任意氨基酸，[cB-DB]结合至B上的任意氨基酸，且M为平均分子量为500Da、2kDa、5kDa或10kDa的PEG聚合物。78.权利要求77的用途，其中所述组织是癌性组织。79.权利要求78的用途，其中所述癌性组织为：乳腺癌组织、结直肠癌组织、鳞状细胞癌组织、前列腺癌组织、黑素瘤组织或甲状腺癌组织。80.权利要求79的用途，其中所述癌性组织为乳腺癌组织。81.权利要求79的用途，其中所述癌性组织为结肠癌组织。82.权利要求77的用途，进一步包括对所述个体施用式I的分子。83.权利要求77的用途，其中式I的分子定位至目标组织。84.权利要求77的用途，进一步包括使至少一种所述显像剂可视化。85.权利要求77的用途，进一步包括将目标组织从所述个体中手术移除。86.权利要求85的用途，其中目标组织周围的手术切缘减少。87.权利要求85的用途，进一步包括由所述移除的目标组织制备组织样品。88.权利要求78的用途，进一步包括对所述癌性组织分期。89.权利要求77的用途，其中A和B不具有相等数目的酸性和碱性氨基酸。90.权利要求77的用途，其中B中碱性氨基酸的数目大于A中酸性氨基酸的数目。91.权利要求77的用途，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)。92.权利要求77的用途，其中B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。93.权利要求77的用途，其中A为含有5或9个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:3)且B为含有8或9个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:4)。94.权利要求93的用途，其中A为含有5个连续谷氨酸的肽(SEQIDNO:5)且B为含有8个连续精氨酸的肽(SEQIDNO:6)。95.权利要求93的用途，其中A为含有9个连续谷氨酸的肽且B为含有9个连续精氨酸的肽。96.权利要求77的用途，其中cA、cB和cM各自独立地选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。97.权利要求96的用途，其中cA、cB和cM各自独立地选自D氨基酸、L氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。98.权利要求77的用途，其中cA、cB和cM各自独立地选自具有游离巯基的任意氨基酸、具有N末端胺基的任意氨基酸、以及具有能够在与羟胺或肼基反应时形成肟或腙键的侧链的任意氨基酸。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊杰，吉瑟斯·冈萨雷斯，
申请(专利权)人：艾维拉斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US