新的15元环氮杂内酯及新的16元环二氮杂内酯衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有优良抗菌活性的通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐（Ｒ↓［１］表示氢原子或烷基羰基，Ｒ↓［２］表示氢原子、氧原子、羟基或烷基羰氧基，例如Ｒ↓［２］表示氢原子时，Ｒ↓［３］表示基（ａ）（Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］表示氢原子或烷基），Ｒ↓［４］表示氢原子或基（ｃ）（Ｒ↓［８］及Ｒ↓［９］表示氢原子或烷基羰基），Ｍｅ表示甲基）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌有效的新的15元环氮杂内酯及新的16元环二氮杂内酯衍生物。本专利技术还涉及其制备中间体及制备方法。
技术介绍
大环内酯类抗生素一般毒性低，可口服给药，为临床上治疗细菌感染症的重要的抗菌剂之一。根据配基内酯环部分的结构原子数，大环内酯类抗生素可大致分为14元环大环内酯和16元环大环内酯。另一方面，作为进行了化学修饰的抗菌剂，已知有市售的内酯环内引入氮原子的15元环大环内酯阿齐霉素(US4474768、US4517359)。阿齐霉素是将14元环大环内酯红霉素的9位酮转变为肟后，将通过贝克曼重排得到的亚氨醚还原，引入氮原子(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1881，1986，J.Antibiot.，41，1029，1988)。这样作为内酯环的结构原子含有氮原子的大环内酯衍生物，现在已知有氮杂内酯。除了阿齐霉素以外，还已知氮杂内酯骨架的报导例，作为内酯环内的氮原子所占的位置只有2种。即只报导了将内酯的羰基作为1位，逆时针旋转数第9或第10位为氮原子的氮杂内酯。另一方面，作为由16元环大环内酯衍生的氮杂内酯，报导了由泰乐菌素类的9-酮肟衍生物与阿齐霉素同样采用贝克曼重排的环扩大反应合成的8a-氮杂-8a-高泰乐菌素衍生物和9a-氮杂-9a-高泰乐菌素衍生物(EP410433、WO00/77016)。这些为17元环氮杂内酯，将内酯的羰基作为1位，与上述由14元环大环内酯衍生的氮杂内酯相同，第9或第10位为氮原子。上述阿齐霉素与其他大环内酯类抗生素比较，显示有特征的体内动态，还具有对一部分革兰氏阴性菌有效的特征。目前，16元环大环内酯中临床上正在使用的，包括其衍生物，为柱晶白霉素类抗生素，迄今为止，北里研究所，东洋酿造(当时)或包括该公司的许多研究小组以提高其有效性为目的进行了研究，上市了罗他霉素(J.Antibiot.，34，1001，1981，J.Antibiot.，34，1011，1981)，米欧卡霉素(J.Antibiot.，29，536，1976，J.Antibiot.，34，436，1981)。已知16元环大环内酯与14元环大环内酯比较，体内动态不一定满足(J.Ferment.Technol.，57，519，1979)，改善此缺点为重要的课题之一(J.Antimicrobial.Chemotherapy，28，787，1991)。而且，已有的柱晶白霉素类16元环大环内酯主要对革兰氏阳性菌有效，但是对于革兰氏阴性菌的抗菌活性还有改善的余地，期待着对革兰氏阴性菌也有效的大环内酯的出现。关于含有氮原子的大环化合物的构筑，从有机合成的观点回顾过去的技术，报导了在还原胺化条件下，使用二醛的伯胺类的环化反应，合成5元环的吡咯烷衍生物(Tetrahedron，42，259，1986，Synthesis，789，2000等)，或6元环的哌啶衍生物(Tetrahedron，46，231，1990，SYNLETT，361，1996，Synthesis，789，2000等)等形成环结构的构成元素数少的含氮脂肪族杂环。另一方面，使用二醛中间体的伯胺类或二烷基肼类进行还原胺化的环化反应，合成7元环以上的含氮脂肪族杂环迄今几乎还不知道。最近，本专利技术的专利技术人发现，以柱晶白霉素类16元环大环内酯为起始原料，在其内酯环的12、13位进行各种化学修饰的新的16元环大环内酯衍生物，对耐红霉素的革兰氏阳性菌具有改善的抗菌活性，而且生理学条件下抗菌活性不降低。同时发现，除去了中性糖的某种的衍生物对革兰氏阴性菌具有强的抗菌作用(WO02/64607)。之后，本专利技术的专利技术人发现了使用由柱晶白霉素类16元环大环内酯衍生的二醛中间体，在还原胺化条件下，合成15元环及16元环含氮杂环的反应例。与泰乐菌素类16元环大环内酯相比，通常，柱晶白霉素类16元环大环内酯作为药物的安全性的担心少。另外，以柱晶白霉素类16元环大环内酯为起始原料的氮杂内酯的报导例还完全不知道。关于二氮杂内酯，是将氮杂内酯的配基内酯部分的氧原子转换成氮原子，环内引入二个氮原子的化合物有由红霉素衍生的报导(WO94/15617)。但是，关于环内二个氮原子邻接的二氮杂内酯，由红霉素类或柱晶白霉素类大环内酯衍生的例子还未有报导。而且，关于以柱晶白霉素类16元环大环内酯为起始原料，10～13位的共轭双键作为反应的线索，首先将配基开环，再闭环，构筑氮杂内酯母核的方法也还未有报导例。
技术实现思路
16元环大环内酯对强酸性或碱性条件下的水解反应、使用强碱的烷基化反应、格利雅反应等各种反应敏感性高，有时导致母核分解或生成副产物。另一方面，关于阿齐霉素，由于具有以红霉素作为起始物质，通过新的骨架转换发现了有用的物质的经过，所以期望以16元环大环内酯作为起始物质的崭新的骨架转换。因此，对由柱晶白霉素类16元环大环内酯衍生的、内酯环内具有氮原子的新的氮杂内酯及新的二氮杂内酯的合成产生了兴趣。进一步，对新的氮杂内酯及新的二氮杂内酯的抗菌活性及体内动态带来的影响也产生了兴趣。本专利技术主要涉及由柱晶白霉素类16元环大环内酯衍生的有用的新的15元环氮杂内酯衍生物及新的16元环二氮杂内酯衍生物及其药学上可接受的盐、其中间体及制备方法。本专利技术的专利技术人进行了反复深入的研究，以柱晶白霉素类大环内酯作为起始物质，着眼于其内酯环10～13位的共轭双键，通过氧化开裂，衍生为迄今没有报导例的新的二醛中间体等。另外，发现了接下来通过使用胺类的闭环反应，构筑氮杂内酯及二氮杂内酯母核的方法。进一步，利用本方法，创制了在内酯环内氮原子上引入各种侧链的新的15元环氮杂内酯及新的16元环二氮杂内酯衍生物。结果发现，本专利技术的化合物的某种衍生物，与起始物质柱晶白霉素类似物相比，抗菌活性增强，而且生理学条件下抗菌活性不降低，从而完成了本专利技术。同时，由二醛中间体使用伯胺类或二烷基肼类，成功地合成了迄今几乎还不知道的15及16元环的大元环含氮脂肪族杂环。将内酯环的羰基作为1位，本专利技术的化合物逆时针旋转数第11位或第11及第12位具有氮原子，这种氮杂内酯未有报导。而且邻接的11位及12位分别具有氮原子类型的二氮杂内酯也还未有报导例。本专利技术提供作为新的化合物的下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐， [式中，R1表示氢原子或C2～C4的直链烷基羰基，R2表示氢原子、氧原子、羟基或C2～C5的烷基羰氧基，这里，R2表示氢原子时，R3表示下述的基(a) (这里，R5及R6可以相同也可以不同，表示氢原子、可以被Ar基取代的C1～C10的烷基(Ar表示芳基或杂环基))，R2表示羟基或C2～C5的烷基羰氧基任一种时，R3表示氢原子、C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的链烯基、C3～C10的链烯基羰基、C2～C10的炔基、Ar-A-基(这里，Ar表示与上述相同的意思，A表示C1～C10的烷基、C2～C10的烷基羰基、C2～C10的链烯基、C3～C10的链烯基羰基或C2～C10的炔基)或Ar-(CH2)p-B-(CH2)q-基(这里，Ar表示与上述相同的意思，p表示0～7的整数，q表示2～9的整数，p+q表示2～9的整数，B表示选自氧原子、硫原子或-NR7-的基，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ｒ↓［１］表示氢原子或Ｃ２～Ｃ４的直链烷基羰基，Ｒ↓［２］表示氢原子、氧原子、羟基或Ｃ２～Ｃ５的烷基羰氧基，这里，Ｒ↓［２］表示氢原子时，Ｒ↓［３］表示 下述的基（ａ）＊＊＊（ａ）（这里，Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］可以相同也可以不同，表示氢原子、可以被Ａｒ基取代的Ｃ１～Ｃ１０的烷基（Ａｒ表示芳基或杂环基）），Ｒ↓［２］表示羟基或Ｃ２～Ｃ５的烷基羰氧基任一种时，Ｒ↓［３］表示氢 原子、Ｃ１～Ｃ１０的烷基、Ｃ２～Ｃ１０的烷基羰基、Ｃ２～Ｃ１０的链烯基、Ｃ３～Ｃ１０的链烯基羰基、Ｃ２～Ｃ１０的炔基、Ａｒ－Ａ－基（这里，Ａｒ表示与上述相同的意思，Ａ表示Ｃ１～Ｃ１０的烷基、Ｃ２～Ｃ１０的烷基羰基、Ｃ２～Ｃ１０的链烯基、Ｃ３～Ｃ１０的链烯基羰基或Ｃ２～Ｃ１０的炔基）或Ａｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｂ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ－］基（这里，Ａｒ表示与上述相同的意思，ｐ表示０～７的整数，ｑ表示２～９的整数，ｐ＋ｑ表示２～９的整数，Ｂ表示选自氧原子、硫原子或－ＮＲ↓［７］－的基，Ｒ↓［７］表示氢原子、可以被Ａｒ基取代的Ｃ１～Ｃ８的烷基），Ｒ↓［２］表示氧原子时，Ｒ↓［３］为Ｗ，且与Ｒ↓［２］一起，表示下述的基（ｂ）＊＊＊（ｂ）（这里，Ｗ表示羰基或硫羰基），Ｒ↓［４］表示氢原子或下述 的基（ｃ）＊＊＊（ｃ）（这里，Ｒ↓［８］及Ｒ↓［９］可以相同也可以不同，表示氢原子、Ｃ２～Ｃ５的直链或支链烷基羰基）］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：三浦知明，栗原健一，吉田卓史，味户庆一，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]