用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法技术

本发明专利技术涉及一种新型红霉素盐的制备方法，特别是关于一种用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法。其特征是：将红霉素盐置于Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］含有羟基或羰基的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中，加水，搅拌，加入碱溶液调节ｐＨ值，控制转化萃取温度，经搅拌使红霉素盐完全溶解在有机相中，然后分去水相，在有机相中加入磷酸溶液，用连续滴加磷酸溶液的方式调节ｐＨ值，通过控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度进行结晶反应，加水精制，最终经分离干燥后得到磷酸红霉素成品。它工艺先进，对环境污染小，成本低，制备方法简单，效益高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型红霉素盐的制备方法，特别是关于一种。
技术介绍
磷酸红霉素是红霉素的磷酸盐，是近年来才使用的一种新型兽药。它与硫氰酸红霉素、无味红霉素、依托红霉素、红霉素乙酸酯作用一致，药效与红霉素相当，主要用于动物体内炎症的治疗。红霉素及其衍生物是在临床应用非常广泛的大环内酯类广谱抗生素，对革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用。用于敏感的革兰氏阳性球菌引起的感染。抗菌机制是通过与敏感的细菌核蛋白体的50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA的位移。抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌或杀菌作用的。磷酸红霉素作为兽药主要用于防治禽慢性呼吸道病、传染性鼻炎、肠炎、下痢、葡萄球菌、链球菌感染等。还可以防治环境变化引起的应激。磷酸红霉素溶于水，对鱼类、鳗鱼的烂鳃病、赤皮病和肠炎等病是首选药物，对鳖、虾等常见病有显著的防治效果。通过多次的临床研究，磷酸红霉素在小马、鱼类等动物体内的治疗取得显著疗效。磷酸红霉素的作用与红霉素一致，但它的最大的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，口服动物吸收良好，又可以供静脉注射。由于红霉素为14元大环内酯类碱性抗生素，是由红霉素内酯与去氧基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。结构中存在多个羟基，在酸性条件下红霉素中C-9位的酮基与C-12和C-6的羟基反应，生成内烯醚，然后再缩合成内缩酮。红霉素酸化正是在酸性条件下进行的，故红霉素能与具有一定酸值的各种酸(包括有机酸、无机酸或酸式盐)形成盐类。美国US3276956公开了一种“红霉素治疗家禽因类胸膜肺炎病菌所引发的感染”的专利，其工艺一采用340g 0.46mol红霉素碱溶解500ml甲醇中，并向产得溶液中，逐滴添加52g 0.52mol含85％的磷酸水溶液，经强力搅拌，过滤反应混合物，并喷干该过滤产物，得到磷酸红霉素的白色固体，熔点为145℃。但是甲醇作为红霉素碱的有机溶剂，毒性大，挥发性大，对环境保护不利，对人体危害大。工艺二采用将40g(0.054mol)红霉素碱混悬在500ml水中，并缓慢添加等摩尔量的10％磷酸的水溶液，强力搅拌，直到反应混和物pH达到6.0。生成的溶液经冻干得到磷酸红霉素的非晶态的白色固体，熔点为145℃。每100ml的水中可溶解5g本品。但是此工艺得到磷酸红霉素重量收率与活性成分较低。欧洲专利RU2190410公开了一种磷酸红霉素注射剂的专利，其工艺采用在4～7℃时，将红霉素碱的水混悬液，经正磷酸溶液酸化，5％成块，得到的溶液pH达6.4～6.6。在30～35℃，将磷酸红霉素溶液经无菌过滤、冻干，逐步将热载体温度升高20℃至60℃，深度真空干燥，但是采取该工艺，反应过程中易析出晶体，操作也较困难。经国内外资料调研，近年来磷酸红霉素除在动物体内药动学研究有报道外，市场、工艺方面几乎没有报道。但磷酸红霉素的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，动物吸收良好，同时还可以静脉注射。预测它在兽药市场会有较大潜力。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，它工艺先进，对环境污染小，成本低，制备方法简单，效益高。本专利技术的技术方案是，提供一种，其特征是将红霉素盐置于C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中，加水，搅拌，加入碱溶液调节pH值，控制转化萃取温度，经搅拌使红霉素盐完全溶解在有机相中，然后分去水相，在有机相中加入磷酸溶液，用连续滴加磷酸溶液的方式调节pH值，通过控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度进行结晶反应，加水精制，最终经分离干燥后得到磷酸红霉素成品。所述的红霉素盐是乳酸红霉素，硫氰酸红霉素。所述的C4-C6含有羟基或羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯；所述混合物的有机溶剂为正丁醇、醋酸正丁酯和甲基异丁酮的复合有机溶剂。所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％；反应介质是红霉素溶于的C4-C6含有羟基、羰基的有机溶剂的一种或水。所述的加入碱溶液调节转化萃取pH值为8～13，所述的转化萃取温度保持在10℃～30℃。所述的红霉素盐与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶15～20；所述的红霉素盐与水的比是(重量/体积)1∶1～5。所述的控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度为10℃～50℃。所述的磷酸红霉素成品其终点pH为4～5.8。所述的碱溶液是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠的水溶液。本专利技术的特点是用红霉素盐制备磷酸红霉素，这样简化了生产工艺，成本降低。与用红霉素制备磷酸红霉素最大的区别在于工艺流程缩短，使用硫氰酸红霉素为起始原料，省略了用红霉素盐转化、结晶成红霉素、省略了红霉素干燥、混和、包装等程序，缩短操作程序，简化了操作，节约了原材料动力人工等成本，使得生产成本降低，并节约了能源。本专利技术用红霉素盐起始原料制备磷酸红霉素，与用红霉素制备磷酸红霉素的方法相比成本明显降低，目前国际市场红霉素价格在580元/公斤(含税)左右，而硫氰酸红霉素仅为340元/公斤(含税)左右；用红霉素为起始原料制备磷酸红霉素，磷酸红霉素质量好，但原料成本高，两种制备方法各有优势。与美国的专利US3276956相比本专利技术工艺采用有机溶剂醋酸丁酯、醋酸异丁酯和复合溶剂替代了甲醇，优点是毒性小。甲醇是第二类溶剂，为限制使用的溶剂，残留允许限度为0.3％(见中国药典2005版附录P56附表1)，甲醇有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统影响最大，它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应；醋酸正丁酯等有机溶剂属于第三类溶剂，残留允许限度为0.5％(见中国药典2005版附录P56附表1)，醋酸正丁酯是优良的有机溶剂及萃取剂，醋酸正丁酯属于二级易燃液体，微毒性物质。相对于有机溶剂甲醇，制作磷酸红霉素采用醋酸正丁酯等有机溶剂对环境的污染减少，对人体的伤害减少，并降低了生产成本。采取本专利技术制备的磷酸红霉素重量收率与活性成分较高，而且操作简单。转化萃取温度范围和转化萃取液pH范围，使红霉素盐可以完全溶解在有机相中，保证红霉素单位不被破坏，提高磷酸红霉素的重量收率；控制磷酸溶液浓度的作用是，便于控制反应速度，使操作容易进行，不易局部过酸；反应温度范围使反应能及时进行，反应过程中不易析出晶体；终点pH范围保证磷酸红霉素的活性成分最大，磷酸红霉素的重量收率较高。本专利技术通过选择不同的转化萃取液pH范围，转化萃取温度范围，不同的成盐反应温度范围，控制磷酸溶液浓度和终点pH范围，及这些不同参数的组合，可以得到不同的重量收率和活性成分。以下通过本专利技术与美国专利US3276956和欧洲专利RU2190410试验对比对本专利技术做进一步说明。按美国专利US3276956实施例1，采用甲醇作为反应介质，以85％的磷酸进行酸化反应，过滤该溶液后，喷干，得到磷酸红霉素白色粉末。实验现象滴加磷酸反应过程中，极易出现局部过酸，不易搅拌均匀，终点时，极易破坏活性成分，不易操作。实验数据见表一。表一 按美国专利US3276956实施例2，以水作为反应介质，用10％的磷酸进行酸化反应。实验数据见表二。实验现象反应缓慢。表二 按欧洲专利RU2190410实施例，以水作为反应介质，在4～7℃下，经过正磷酸溶液进行酸化反应，控制反应终点pH6.4～6.6。实验数据见表三。实验现象反应过程中易析出本文档来自技高网...

【技术保护点】
用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法，其特征是：将红霉素盐置于Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］含有羟基或羰基的有机溶剂及其混合物的有机溶剂中，加水，搅拌，加入碱溶液调节ｐＨ值，控制转化萃取温度，经搅拌使红霉素盐完全溶解在有机相中，然后分去水相，在有机相中加入磷酸溶液，用连续滴加磷酸溶液的方式调节ｐＨ值，通过控制磷酸溶液浓度和与红霉素有机相反应温度进行结晶反应，加水精制，最终经分离干燥后得到磷酸红霉素成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓军，齐拴武，郑飞，张玉良，孙建敏，王国维，文美乐，胡麦霞，王健，邓弘，关惠娟，吴湘明，
申请(专利权)人：西安利君制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]