制备4＇-叠氮基核苷衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备４′－叠氮基－２′，３′，５′－三酰基－核苷化合物（Ⅰ；Ｂ＝Ｂ１；Ｒ↑［１］为Ｒ↑［１ａ］ＣＯ－且Ｒ↑［２］为Ｒ↑［２ａ］ＣＯ－）或４′－叠氮基核苷化合物（Ⅰ；Ｂ为Ｂ１或Ｂ２且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为氢）及它们的酸加成盐的方法，其中Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［２ａ］独立地为Ｃ↓［１－１０］烷基或苯基，其任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的１－３个取代基取代，Ｒ↑［３］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－３］卤代烷基和卤素，该方法包括使５′－碘代化合物Ⅱ与过酸Ｒ↑［２ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ↑［２ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＨ和相转移催化剂接触以及将尿苷Ｂ１与胞嘧啶Ｂ２相互转变。本发明专利技术的方法可以以增高的效率安全地和选择性地提供高纯度的４′－叠氮基核苷。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备可用于治疗病毒介导的疾病的4′-叠氮基核苷衍生物的新方法。更具体而言，本专利技术涉及制备4-氨基-1-((2R，3R，4S，5R)-5-叠氮基-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮及其可药用的酸加成盐且更特别是半硫酸盐的方法。本专利技术涉及制备可用于治疗病毒介导的疾病的叠氮基取代的核苷衍生物的方法。特别地，本专利技术涉及制备4-叠氮基嘧啶核苷衍生物的方法，所述衍生物是有效的丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制的抑制剂。丙型肝炎病毒(HCV)是造成全世界很大比例的慢性肝病的原因，在工业化国家占慢性肝炎病例的70％。据估计，丙型肝炎的总比例为平均3％(0.1％至5.0％)，在全世界有约一亿七千万慢性携带者。对有效的抗HCV治疗剂和制备这类物质的方法一直存在需求。J.G.Moffatt(核苷中糖部分的化学转化，Nucleoside A nalogues，R.T.Walker，E.De Clercq和F.Eckstein编辑，Plenum Publishing Corp.，纽约，1979，第144页)描述了通过将叠氮碘亲电加成至N--苯甲酰胺(X)上来制备4′-叠氮基胞苷(VIIIb)的方法。 Maag等(J.Med.Chem.1992351440-1451)公开了通过将叠氮碘加成至5-亚甲基-四氢-呋喃-2-基核苷XI上来制备4′-叠氮基核苷的方法， 其中B为胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤或鸟苷。Maag等(上文)还公开称尽管5′-碘代的置换受4′-位置的吸电子基团阻碍，但使(XIIa)与过苯甲酸衍生物接触可将碘氧化至高价态，然后其被置换，得到包含XIIb和XIIc的产物混合物。认为该反应经3′-5′-环状苯并氧鎓(benzoxonium)离子进行。邻近的3′-酰氧基部分的关键性是显而易见的，因为3′-脱氧-核苷或3′-位置未酯化的核苷不能发生该反应。WO 02/100415(R.Devos等)公开了抑制病毒DNA聚合酶的4′-取代的核苷衍生物。4′-叠氮基核苷是通过Maag等(上文)所述的方法制备的。用TPP、碘和吡啶的混合物将尿苷的丙酮化合物(acetonide)IVd碘化，得到相应的5′-碘代衍生物IVe。通过用酸例如乙酸处理除去丙酮化合物保护基，如J.P.Verheyden等(J.Org.Chem.，1970，35(7)2319)中所述，得到式IVf的核苷，将其用甲醇钠脱碘化氢，得到Va。用氯化碘和叠氮化钠在DMF中的混合物处理Va，得到式IIa的碘代叠氮化物核苷。通过用在吡啶中的苯甲酰氯处理将IIa的羟基进行保护得到式IId的二酰基核苷后，通过用在二氯甲烷中的MCPBA处理将该二酯转化为式IIIb的5′-苯甲酰基核苷。通过用Ac2O和吡啶保护3′-羟基和应用A.D.Borthwick等(J.Med.Chem.1990，33(1)179；也参见K.J.Divakar和C.B.Reese J.Chem Soc.，PerkinTrans.I 1982 1171-1176)所述的方法将尿苷IIIb转化为胞苷。因此，用二氯磷酸4-氯苯基酯和1，2，4-三唑处理IIIc，得到式XIII的4-三唑基核苷，将其用氨水置换，得到式VIII的4′-取代的胞苷。流程附图说明图1 本专利技术还涉及制备4′-叠氮基-尿苷衍生物(I)或4′-叠氮基-胞苷(VIII)或它们的酸加成盐的方法。现已发现4′-叠氮基胞苷具有极好的抗HCV聚合酶活性。需要新的高效的制备VIII及其酸加成盐的方法，所述方法将使方法步骤减到最少并减少对低效保护策略的依赖性。此外，方法步骤必须适合于不耐热的叠氮基部分。本专利技术涉及制备4′-叠氮基核苷化合物和4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基核苷化合物的新方法。本专利技术的目的之一是(i)制备式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物和其可药用的加成盐的方法， 其中R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素，其特征在于在步骤a)中将式VIa的核苷化合物 转化为式II化合物 其中R1为R1aCO-；R1a为G1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定义，在步骤b}中使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物 其中R1为R1aCO-；R2为R2aCO-；R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；R3如上文所定义，在步骤c)中将式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物转化为式VIII的4′-叠氮基-胞苷化合物，并且如果必要，转化为可药用的加成盐。此外，本专利技术的目的还有(ii)制备式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷的方法，其包括使式II的5′-碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸R2aC(O)OOH、酸R2aC(O)OH以及任选地相转移催化剂接触，生成式I的4′-叠氮基-2′，3′，5′--三酰基-核苷化合物 其中R1为R1aCO-；R2为R2aCO-；R1a和R2a独立地为C1-10-烷基或苯基，其任选地被1-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代；R3为H、C1-6-烷基、C1-3-卤代烷基或卤素。(iii)根据(i)所述的制备式Ia的4′-叠氮基-2′，3′5′-三酰基-核苷化合物的方法，其特征在于所述方法还包括使所述的式IV的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基-核苷化合物与第一碱接触，得到式Ia的4′-叠氮基-核苷化合物 其中R3如(i)中所定义。(iv)根据(i)所述的制备式II的5′-碘代化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤a)使核苷IVa与卤化试剂接触，生成式IVb的5′-卤代核苷化合物 其中X为卤素，R3如(i)中所定义；b)使式IVb化合物与脱卤化氢试剂接触，生成5-亚甲基核苷化合物Va 其中R3如上文所定义；c)使式Va化合物与溶解在四氢呋喃(THF)和乙腈(MeCN)中的叠氮化季铵和碘接触，生成式IIa的碘代叠氮化物 其中R3如上文所定义；d)使式IIa化合物与至少一种第二碱和第一酰化剂接触，得到式II的二酯化合物 其中R1和R3如上文所定义。(v)根据(i)所述的制备式VIII的4′-叠氮基胞苷化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤a)使其中R1和R2如(i)中所定义、R3为氢的式I化合物 与在CH2Cl2中的1，2，4-三唑、三氯氧化磷、三乙胺(TEA)接触，得到式VI的三唑化合物 b)使式VI化合物与氢氧化铵和四氢呋喃(THF)的溶液接触以置换三唑，得到式VII的4′-叠氮基-2′，3′，5′-三酰基胞苷化合物 c)使式VII化合物与氨和醇的溶液接触以裂解酯，得到式VIII化合物 (vi)根据(iv)所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤a)使式Va化合物 与第二酰化剂接触并且任选地与三烷基胺碱接触，得到二酰基化合物Vb 其中R1和R3如(iv)中所定义，并且用pH被维持在约7.5的NaHCO3水溶液洗涤Vb的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅷ的４′－叠氮基－胞苷化合物和其可药用的加成盐的方法：＊＊＊Ⅷ其中：Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－３］－卤代烷基或卤素，其特征在于在步骤ａ）中将式Ⅵａ的核苷化合物　 　＊＊＊Ⅵａ转化为式Ⅱ化合物：＊＊＊Ⅱ　其中：Ｒ↑［１］为Ｒ↑［１ａ］ＣＯ－；Ｒ↑［１ａ］为Ｃ↓［１－１０］－烷基或苯基，其任选地被１－３个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代； Ｒ↑［３］如上文所定义，在步骤ｂ）中使式Ⅱ的５′－碘代化合物在适宜溶剂中的溶液与过酸Ｒ↑［２ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ↑［２ａ］Ｃ（Ｏ）ＯＨ以及任选地相转移催化剂接触，生成式Ⅰ的４′－叠氮基－２′，３′，５′－三酰基－ 核苷化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为Ｒ↑［１ａ］ＣＯ－；Ｒ↑［２］为Ｒ↑［２ａ］ＣＯ－；Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［２ａ］独立地为Ｃ↓［１－１０］－烷基或苯基，其任选地被１－３个选自烷基、烷氧基、卤素、 硝基或氰基的取代基取代；Ｒ↑［３］如上文所定义，在步骤ｃ）中将式Ⅰ的４′－叠氮基－２′，３′，５′－三酰基－核苷化合物转化为式Ⅷ的４′－叠氮基－胞苷化合物，并且如果必要，转化为可药用的加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ康诺利，K德金，K萨尔马，J朱，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]