一种克罗拉滨原料药的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种克罗拉滨原料药的制备方法，并具体提供了制备步骤，各步骤原料配比和反应条件，简单易行，制备过程使用的主要原料２－氯腺嘌呤容易取得，制造成本低，使用本发明专利技术方法将有利于克罗拉滨的大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种克罗拉滨原料药的制备 方法。技术背景目前全球儿童白血病的治愈率有所提高，但适合用于儿童的抗白 血病药物仍然是空白，儿童使用成人药物往往产生很多严重的不良反 应、严重影响儿童患者的生活质量。克罗拉滨(Clofarabine)为核苷酸类似物，结合了氟达拉滨 (Fludambine)和克拉屈滨(Cladribine)的优点，既抑制DNA聚合酶， 又抑制核糖核酸还原酶，是目前唯一适合用于治疗儿童白血病的药 物，已有研究证明其治疗有效率非常高，两次常规化疗无应答的患者 对该药的总反应率为31%;而且病人耐受性好，无不可预知的不良反 应；具有潜在广谱抗肿瘤特性。同时，Clofarabine在复发或抵抗性 急性髓细胞性白血病(AML)患儿中也显示出希望，FDA的肿瘤药咨询 委员会已经要求在这部分患儿中进行进一步的研究，用于成人白血病 和其他实体瘤的治疗也正在研究中。由于在临床实验中的显著疗效， 尤其是作为第一个特别适合用于儿童白血病的治疗药物，克罗拉滨在 医药学方面具有重大的意义。2004年12月28日，美国FDA通过快 速通道批准clofarabine用于治疗儿童急性粒细胞性白血病(ALL)， 也证明了其潜在的巨大临床价值。我国每年新增白血病患者4万人，其中一半是儿童。但目前该原 料药国内不容易买到，价格也比较昂贵。若能在国内寻找到克罗拉滨 原料药的工业化生产方法，不但能为广大患儿和患儿家庭减少痛苦和 经济负担，也会给国家和企业带来可观的经济效益。克罗拉滨的合成路线已有相关报道，根据已见报道的合成路线有 望合成克罗拉滨，但现有合成路线比较复杂，各原料的配比和反应条 件没有精确确定，工业上实现的难度比较大，制备成本也比较高，不 易在中国国内推广，这也正是目前该原料药国内不容易买到，价格也 比较昂贵的主要原因。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种适合工业化生产 的克罗拉滨原料药的制备方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来予以实现-提供，包括以下步骤(1) 反应釜中加入1-氧-乙酰基-2， 3， 5-三-氧-苯甲酰基-3 -D-核糖和二氯甲垸，通溴化氢气体反应，加水搅拌，取有机相用无水硫酸镁干燥，回收溶剂；加入正己垸，过滤，干燥得到1， 3， 5-3-氧-苯 甲酰基-ci-D-呋喃核糖固体；(2) 1，3，5-3-氧-苯甲酰基-cL-D-呋喃核糖中加入二氯甲烷，搅 拌冷却到—l(TC，滴加磺酰氯，加入咪唑，搅拌；加入水搅拌0.5小 时，分取有机相，采用无水硫酸钠干燥后，回收溶剂得到淡黄色粘稠 物，加入热甲醇，搅拌溶解，冷却至室温，过滤，得到2-氧-咪唑磺酰基-1， 3， 5-三-氧-苯甲酰基-a -D-呋喃核糖固体；(3) 2-氧-咪唑磺酰基-1， 3， 5-三-氧-苯甲酰基-ci -D-呋喃核糖 中加入乙酸乙酯和Et3N*3HF，搅拌溶解后，升温到6(TC,搅拌2小 时，继续升温到7(TC，搅拌2小吋，待冷却到室温后，用水洗涤， 过滤，干燥得到2-去氧-2-氟-1， 3， 5-三-氧-苯甲酰-a -D-阿拉伯呋 喃糖固体；(4) 2-去氧-2-氟-1， 3， 5-三-氧-苯甲酰-a -D-阿拉伯呋喃糖中 加入二氯甲烷和溴化氢饱和醋酸溶液，密闭，置室温搅拌24小时， 分次倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10分钟，静止后分取有机相， 用饱和碳酸氢钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到1-a-溴-2-去氧-2-氟-3， 5-二-氧-苯甲酰-a -D-阿拉伯呋喃糖油状物；(5) 反应釜中加入叔丁醇、乙腈和2-氯腺嘌呤，氮气保护下， 加入叔丁醇钾和钙氢，室温下搅拌30分钟；将1-a -溴-2-去氧-2-氟-3， 5-二-氧-苯甲酰-a -D-阿拉伯呋喃糖溶解在叔丁醇和乙腈溶液 中，滴加到反应釜中，于4(TC搅拌5小时；冷却到室温后，搅拌加 入二氯甲烷，减压抽滤，在硅胶上柱层析，收集冼脱液，浓縮蒸干得 到2-氯-9-(3' ， 5' -二_氧-苯甲酰-2， _去氧-2'-氟-P -D-阿拉伯呋喃 糖基)腺嘌呤固体；(6) 2-氯-9-(3' ， 5' -二-氧-苯甲酰-2'-去氧-2'-氟-P 阿拉 伯呋喃糖基)腺嘌呤中加入甲醇，室温搅拌，加入甲醇钠甲醇溶液， 于3(TC下搅拌1小时；用醋酸中和，抽滤得到白色固体，用甲醇洗 涤后，干燥得到克罗拉滨原料药粗品。申请人通过大量的实验研究得出最优的反应物料配比如下步骤(1)所述1-氧-乙酰基-2， 3， 5-三-氧-苯甲酰基-P -D-核糖、 二氯甲垸、溴化氢、正己垸和无水硫酸镁的重量比为10: 50: 1: 6: 10 。步骤(2)所述1，3，5-3-氧-苯甲酰基-a-D-呋喃核糖、咪唑、 磺酰氯、二氯甲烷、甲醇和无水硫酸钠重量比为4: 4: 2: 1: 2: 6;步骤(3)所述2-氧-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-a-D-呋喃核糖、 Et3N*3HF\乙酸乙酯和NaHC03饱和水溶液重量比为3: 7: 4: 15。步骤(4)所述2-去氧-2_氟-1,3，5-三-氧-苯甲酰-a-D-阿拉伯 呋喃糖、溴化氢、醋酸溶液和二氯甲烷重量比为2: 1.5: 1.5: 8。 步骤(5)所述1- a -溴-2—去氧-2-氟-3， 5_二—氧—苯甲酰-a _D_阿拉伯呋喃糖、2-氯腺嘌呤、叔丁醇钾、钙氢、叔丁醇乙腈和二氯甲 烷重量比为1: 1: 1: 1: 7: 3.5。步骤(5)所述硅胶上柱层析是以乙酸乙酯:正己烷二2:1洗脱， 收集Rf为0.21 (TLC乙酸乙酯正己烷二l:l Rf=0.21)的洗脱液。步骤(6)所述2-氯-9-(3'，5'-二-氧-苯甲酰-2'-去氧-2'-氟 -3-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤、甲醇、甲醇钠和乙酸重量比为2: 10: 0.4: 0.003。本专利技术还提供了所述克罗拉滨原料药粗品的精制方法，将2-氯 -9-(2'-去氧-2'-氟-e -D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤粗品釆用甲醇回 流溶解，加入活性炭，甲醇和活性炭的用量参照常规，趁热过滤；滤液置于一l(TC搅拌lhr，过滤，真空干燥得到精制产品，真空千燥条件也参照本领域技术常规。本专利技术的有益效果是本专利技术提供了克罗拉滨原料药简单易行的 一种制备方法，并给出了具体的原料配比和条件，制备过程使用的主要原料2-氯腺嘌呤容易取得，制造成本低，使用本专利技术方法将有利于克罗拉滨的大规模工业化生产，适合中国目前国情需要。 附图说明图1本专利技术合成路线示意图具体实施方式下面结合附图和具体实施例来进一步说明本专利技术。 实施例l克罗拉滨原料药的制备，合成路线如附图l所示。1、所用仪器见表l:表1<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种克罗拉滨原料药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：　　　　（１）于反应釜中加入１－氧－乙酰基－２，３，５－三－氧－苯甲酰基－β－Ｄ－核糖和二氯甲烷，通溴化氢气体反应，加水搅拌，取有机相用无水硫酸镁干燥，回收溶剂；加入正己烷，过滤，得到１，３，５－３－氧－苯甲酰基－α－Ｄ－呋喃核糖固体；　　　　（２）１，３，５－３－氧－苯甲酰基－α－Ｄ－呋喃核糖中加入二氯甲烷，搅拌冷却到－１０℃，滴加磺酰氯，加入咪唑，搅拌；加入水搅拌０．５小时，分取有机相，采用无水硫酸钠干燥后，回收溶剂得到淡黄色粘稠物；加入热甲醇，搅拌溶解，冷却至室温，过滤，得到２－氧－咪唑磺酰基－１，３，５－三－氧－苯甲酰基－α－Ｄ－呋喃核糖固体；　　　　（３）２－氧－咪唑磺酰基－１，３，５－三－氧－苯甲酰基－α－Ｄ－呋喃核糖中加入乙酸乙酯和Ｅｔ３Ｎ＊３ＨＦ，搅拌溶解后，升温搅拌，冷却至室温后，用水洗涤，过滤，干燥得到２－去氧－２－氟－１，３，５－三－氧－苯甲酰－α－Ｄ－阿拉伯呋喃糖固体；　　　　（４）２－去氧－２－氟－１，３，５－三－氧－苯甲酰－α－Ｄ－阿拉伯呋喃糖中加入二氯甲烷和溴化氢饱和醋酸溶液，密闭，室温搅拌２４小时，分次倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌，静止后取有机相，用饱和碳酸氢钠水洗涤，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到１－α－溴－２－去氧－２－氟－３，５－二－氧－苯甲酰－α－Ｄ－阿拉伯呋喃糖油状物；　　　　（５）反应釜中加入叔丁醇、乙腈和２－氯腺嘌呤，氮气保护下，加入叔丁醇钾和钙氢，搅拌；将１－α－溴－２－去氧－２－氟－３，５－二－氧－苯甲酰－α－Ｄ－阿拉伯呋喃糖溶解于叔丁醇和乙腈溶液中，滴加到反应釜中，于４０℃搅拌５小时；冷却到室温后，加入二氯甲烷，减压抽滤，在硅胶上柱层析，收集洗脱液，浓缩蒸干得到２－氯－９－（３’，５’－二－氧－苯甲酰－２’－去氧－２’－氟－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基）腺嘌呤固体；　　　　（６）２－氯－９－（３’，５’－二－氧－苯甲酰－２’－去氧－２’－氟－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖基）腺嘌呤中加入甲醇，室温搅拌，加入甲醇钠甲醇溶液，于３０℃下搅拌１小时；用醋酸中和，抽滤得到白色固体，用甲醇洗涤后，干燥得到克罗拉滨原料药粗品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁群欢，劳溢权，李运南，司徒少金，董加喜，王朝辉，
申请(专利权)人：广州仁心医药科技有限公司，广州市微生物研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]