一种含克罗拉滨的复方抗癌缓释剂为缓释注射剂由以下成分组成： （Ａ）缓释微球，包括： 抗癌有效成分 ０．５－６０％ 缓释辅料 ４１－９９．９％ 助悬剂 ０．０－３０％ 以上为重量百分比 和 （Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒， 其中， 抗癌有效成分为克罗拉滨和克罗拉滨增效剂，所述克罗拉滨增效剂选自抗肿瘤抗生素和／或抗代谢类药物； 缓释辅料选自下列之一或其组合： ａ）聚乳酸； ｂ）聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； ｃ）聚苯丙生； ｄ）乙烯乙酸乙烯酯共聚物； ｅ）双脂肪酸与癸二酸共聚物； ｆ）聚（芥酸二聚体－癸二酸）共聚物； ｇ）聚（富马酸－癸二酸）共聚物； ｈ）木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶； ｉ）外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、单甲基聚乙二醇／聚乳酸共聚物、聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物； 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合，助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含克罗拉滨的复方抗癌缓释剂，属于药物
具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。
技术介绍
克罗拉滨(Clofarabine)作为一类新的化疗药物已广泛应用于治疗儿童急性粒细胞性白血病(ALL)、复发或抵抗性急性髓细胞性白血病(AML)、成人白血病和实体肿瘤等多种恶性肿瘤，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含克罗拉滨的复方抗癌缓释剂，更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。本专利技术抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料41-99.9％助悬剂 0.0-30％溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。抗癌有效成分为克罗拉滨和克罗拉滨增效剂，克罗拉滨增效剂为具有抑制肿瘤细胞生长的药物，选自抗肿瘤抗生素和抗代谢类药物。克罗拉滨增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对克罗拉滨的敏感性。克罗拉滨制成的药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，本专利技术的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性的克罗拉滨而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的克罗拉滨在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。克罗拉滨在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-30％为佳，5％-20％为最佳。以上克罗拉滨还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。抗肿瘤抗生素主要选自盐酸阿霉素(adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、丝林霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、。其中以阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、更生霉素为优选。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。上述抗癌抗生素在缓释注射剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，2％-30％为最佳。抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。抗代谢类药物选自下列之一或组合氟脲苷(fluridine)、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluraeil)、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、叶酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(Calcium Levofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、环胞苷(cyclotidin本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含克罗拉滨的复方抗癌缓释剂为缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％缓释辅料 41-99.9％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒，其中，抗癌有效成分为克罗拉滨和克罗拉滨增效剂，所述克罗拉滨增效剂选自抗肿瘤抗生素和/或抗代谢类药物；缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述抗肿瘤抗生素选自阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素。3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述抗代谢类抗癌药物选自氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍。4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌有效成分为下列之一(1)1-40％的克罗拉滨与1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合；或(2)1-40％的克罗拉滨与1-40％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合。5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或1000...
【专利技术属性】
技术研发人员：高化兰，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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