一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法技术

本发明专利技术公开了一种１，２，３－三乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖合成方法，以Ｄ－核糖为起始原料，在酸催化作用下生成１－Ｏ－甲基－Ｄ－核糖，用丙酮保护生成２，３－Ｏ－异亚丙基－１－Ｏ－甲基－Ｄ－核糖，与对甲苯磺酰氯反应生成２，３－Ｏ－异亚丙基－１－Ｏ－甲基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－核糖，酸水解得到产物１－Ｏ－甲基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－核糖，弱碱下反应生成１－Ｏ－甲基－５－脱氧－Ｄ－核糖，乙酰化得到目标产物１，２，３－三乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖。本方法原料易得，操作简单、安全，避免使用骨架镍氢化。各反应步骤收率高，总收率达到６３％。

【技术实现步骤摘要】
,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核 糖合成方法，这种中间体用于制备抗肿瘤药卡培他滨等。技术背景1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体。目前该中间 体的合成方法是以D-核糖为原料经碘化或溴化再氢化制备得到5-脱氧核糖，最 后与醋酐反应生成产物(Pothkuchi Sairam;Bj6rn Classon;Xiangshu Fei，Ji-Quan Wang;Henry M.Kissman;Kiss;4340729)，其操作繁杂，反应条件苛刻，用到的 原料繁多，制备中间体成本较高。
技术实现思路
本专利技术提供，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，制备成本较低。 本合成方法，包括中间产物和目标产物的制备以及操作中必要的分离等， 与现有技术的区别在与用碱将l-0-甲基-5-0-对甲苯磺酰基-D-核糖，脱氧，制得 l-0-甲基-5-脱氧-D-核糖，在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下乙酰化，得到目标产 物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖。这一过程如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术的具体技术方案如下:，2^-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，包括中间体与目标产物的制 备、分离、洗涤，其特征在于包括以下步骤(1) 、叉化制备中间体(I)以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物l-O-甲 基-D-核糖；分离出的l-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂生成中间体 (I) 2，3-0-异亚丙基-l-O-甲基-D-核糖；(2) 、酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-0-异亚丙基-l-O-甲基-5-0-对甲苯 磺酰基-D-核糖，分离出其固体产物加入酸溶液进行回流反应，得到l-O-甲基 -S-( -对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，用碱调溶液pH值为碱性，反应 生成中间体(II) l-0-甲基-5-脱氧-D-核糖；(3) 、乙酰化制备目标产物(III)中间体(II)在醋酑和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流反应，生成酰化产 物1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(III)。所述的酸是指浓硫酸或浓盐酸，碱是指氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠，用 碱调溶液pH值到8-9。所述的叉化制备中间体(I)是以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经 酸催化生成甲基化产物l-0-甲基-D-核糖；分离出的l-O-甲基-D-核糖在丙酮溶 液中以酸为催化剂反应4-6小时，生成中间体(I) 2，3-0-异亚丙基-l-O-甲基-D-核糖，加入无水硫酸铜脱水，静置，抽滤，回收溶剂，得中间体(I)为淡黄色 油状物。所述的酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)是指中间体(I)与对甲苯磺 酰氯反应制得2，3力-异亚丙基-l-0-甲基-5-0-对甲苯磺酰基-D-核糖，分离出其固 体产物加入浓硫酸或浓盐酸溶液回流反应2小时，减压回收溶液，得到产物 甲基-5-0-对甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，在内温50'C以上用氢氧化钠 或碳酸钠调pH值到8-9，生成中间体(11)。所述的乙酰化制备目标产物(III)是指中间体(II)在醋酐和醋酸的混合 溶剂作用下，加热回流到反应完成，冷却后过滤分离，浓缩滤液至干，加一定 比例的甲醇水溶液，溶解后静置结晶、分离，得到白色晶体即目标产物(III)1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖。具体实施方式1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法1、 中间产物2，3-0-异亚丙基-l-0-甲基-D-核糖(I)的制备D-核糖(24.0， 160mmo1)，甲醇(200ml),浓硫酸(2ml)，室温搅拌反应 24h, TLC跟踪(Rf=0.38， 20%甲醇/氯仿)至无原料点，用碳酸氢钠调至中性， 过滤，回收溶剂，得浅黄色油状物l-O-甲基-D-核糖。加入100ml丙酮，在搅拌 缓慢滴加浓硫酸5ml，控制反应温度在45'C左右，待油状物完全溶解后，加无 水硫酸铜10g，继续搅拌8h，分批加入碳酸氢钠调至中性，过滤，用丙酮洗涤 (10ml*2)滤饼，回收得油状物(1)。2、 中间产物l-0-甲基-5-脱氧-D-核糖(II)的制备中间体(I)加入100ml二氯甲垸，40ml三乙胺，冰浴分批加入对甲苯磺酰 氯(32g， 168mmo1)，加毕，室温搅拌12h，加100ml水，分取有机层，无水硫 酸钠干燥，回收溶剂，得粘稠状油状物，用(80ml)95。/。乙醇结晶，得白色固体 47.5g，前四步总收率为83% (按D-核糖计)，mp: 78-79°C。 'H-NMR (CDC13): Sl. 29 (s， 3H， Me) ， 1. 45 ( s， 3H， Me ) ,2. 46 (s, 3H, Me-Ar) ， 3. 24 (s, 3H, OMe) ， 4. 00-4. 03 (d， 2H, CH2OTs) ， 4. 29—4. 31 (t, 1H， H-C4) ， 4. 52—4. 54 (d, 1H) ， 4. 59—4. 61 (d， 1H )，4. 93 (s， 1H, HC1) ， 7. 34—7. 37 (d, 2H， H—Ar), 7. 79—7, 82 (d， 2H, H—Ar)。 取其固体35.8g (lOOmmol)，加入50ml盐酸(1N)，回流反应2h，TLC跟踪(20% 乙酸乙酯/正己垸)，反应完全后降温至50'C左右，搅拌下滴加102ml氢氧化钠(1N)，溶液调pH值到8-9，回收溶剂，得油状物l-0-甲基-5-脱氧-D-核糖(11)。3、 目标产物l，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(III)的制备中间体(II)加入80ml醋酸，50ml醋酐，加热回流6h， TLC检测反应结 束，过滤，用醋酸洗涤(5ml*2)，收集滤液浓缩至干，加甲醇/水(1: 1) 50ml 溶解，结晶、分离，得白色晶体19.7g。两步总收率为76% (按2，3-0-异亚丙基 -l-O-甲基-S-( -对甲苯磺酰基-D-核糖计)，mp: 66-67°C。 'H-NMR (CDC13): Sl. 37 (s， 3H, Me ) ，2. 07—2. 12 (s， 9H, CH3C00—) ， 4. 30 (m， 1H， 3-H) , 5. 11 ( m， 1H， 4-H )，5. 33 (d， 1H， 2誦H)， 6. 12(s， 1H， l-H)。权利要求1、，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法，包括中间体与目标产物的制备、分离、洗涤，其特征在于包括以下步骤(1)、叉化制备中间体(I)以D-核糖为原料，在甲醇溶剂中，D-核糖经酸催化生成甲基化产物1-O-甲基-D-核糖；分离出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂生成中间体(I)2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-D-核糖；(2)、酰化、脱叉、碱化制备中间体(II)中间体(I)与对甲苯磺酰氯反应制得2，3-O-异亚丙基-1-O-甲基-5-O-对甲苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种１，２，３－三乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖合成方法，包括中间体与目标产物的制备、分离、洗涤，其特征在于包括以下步骤：　　　　（１）、叉化制备中间体（Ⅰ）　　　　以Ｄ－核糖为原料，在甲醇溶剂中，Ｄ－核糖经酸催化生成甲基化产物１－Ｏ－甲基－Ｄ－核糖；分离出的１－Ｏ－甲基－Ｄ－核糖在丙酮溶液中以酸为催化剂生成中间体（Ⅰ）２，３－Ｏ－异亚丙基－１－Ｏ－甲基－Ｄ－核糖；　　　　（２）、酰化、脱叉、碱化制备中间体（Ⅱ）　　　　中间体（Ⅰ）与对甲苯磺酰氯反应制得２，３－Ｏ－异亚丙基－１－Ｏ－甲基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－核糖，分离出其固体产物加入酸溶液进行回流反应，得到１－Ｏ－甲基－５－Ｏ－对甲苯磺酰基－Ｄ－核糖，再加入甲醇溶液，用碱调溶液ｐＨ值为碱性，反应生成中间体（Ⅱ）１－Ｏ－甲基－５－脱氧－Ｄ－核糖；　　　　（３）、乙酰化制备目标产物（Ⅲ）　　　　中间体（Ⅱ）在醋酐和醋酸的混合溶剂作用下，加热回流反应，生成酰化产物１，２，３－三乙酰基－５－脱氧－Ｄ－核糖（Ⅲ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马翔，吴其华，何黎琴，黄鹏，王效山，
申请(专利权)人：王效山，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]