环状化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供式（３）所示环状化合物的制备方法，其特征在于，在包括以下步骤的式（３）所示β－内酰胺化合物的制备方法中：使下式（１）所示的化合物与式（Ｒ↑［５］Ｏ）↓［３］Ｐ（Ｒ↑［５］表示乙基等）所示的亚磷酸三烷基酯以１∶２－５摩尔的比例反应的步骤；和将得到的反应混合物在稀释液中加热的步骤；在上述加热步骤之前，设计从上述反应混合物中完全除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。式中Ｘ表示Ｓ等，Ｙ表示Ｎ等，ｎ为０或１，Ｒ↑［１］表示可以有取代基的碳原子数为１－１０的烷基等，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］表示可以有取代基的烷基或杂环基等、Ｒ↑［４］表示碳原子数为１－６的烯氧基等。另外，也可以Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］结合形成β－内酰胺环等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为医药、农药等的制备原料等有用的分子内具有环状结构的化合物(以下简称“环状化合物”)在工业中有利的制备方法，更详细地说，本专利技术涉及包括通过使用亚磷酸三烷基酯发生分子内环化反应形成环状结构的步骤的环状化合物制备方法。
技术介绍
一直以来，例如，作为式(8)所示的ペネム衍生物等，已知下述反应式所示的方法(参见特开昭63-162694号公报、特开昭6-72875号公告等)。 (式中，R′表示叔丁基二甲基甲硅烷基等；Z′表示乙酰氧基等；A表示环内有一个或两个氧原子的五元环或六元环的杂脂肪基等；R″表示烯丙基等；R表示乙基等)。可是，在上述的反应式中，从式(6)所示化合物得到式(7)所示磷内鎓(リンイリド)化合物的实际反应中，为提高反应收率，使式(6)所示化合物与过量的(2倍摩尔以上)式(RO)3P所示的亚磷酸烷基酯反应。然后，在得到式(8)所示化合物的环化反应之前，应用闪蒸柱(フラッシュカラム)色谱法将反应混合物精制，然后再进行环化反应。可是，在以工业规模进行这些反应时，采用闪蒸柱色谱法很烦杂，在作业效率上不优选。另外，如果直接应用环化反应前的反应混合物进行环化反应时，生成结构不明确的副产物，不能高收率地得到目的产物。上述式(8)所示化合物是分子内含有多个不对称碳原子的化合物，并且使用的反应剂多价格昂贵，所以得到收率相对较高的目的产物在工业制备上很重要。因而，希望开发出用亚磷酸三烷基酯得到磷内鎓化合物之后，通过分子内环化反应得到环状化合物的在工业上更有利的制备方法。
技术实现思路
本专利技术是基于以上现实情况完成的，其目的是提供使用亚磷酸三烷基酯，通过分子内环化反应得到环状化合物的在工业上有利的制备方法。本专利技术的专利技术者们详细调查了上述环化反应收率低的原因，结果发现，由于使过量亚磷酸三烷基酯反应得到的反应混合物中，未反应的亚磷酸三烷基酯的除去不够充分，而在反应混合物中即使存有微量的亚磷酸三烷基酯，也会导致环化反应的收率降低。还发现在除去反应混合物中的亚磷酸三烷基酯之后再进行环化反应时，收率将会显著升高，从而完成本专利技术。本专利技术第一方面提供式(3)所示化合物的制备方法， (式中X表示CH2、O或S，Y表示CH或N，n表示0或1、R1表示可以具有取代基的碳原子数为1-10的烷基，R2、R3分别独立地表示可以具有取代基的碳原子数为1-6的烷基、可以具有取代基的碳原子数为1-6的烯基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂环基或者可以具有取代基的杂环基甲基(ヘテロイルメチル)，R4表示碳原子数为1-6的烷氧羰基、碳原子数为1-6的卤代烷氧基羰基或者碳原子数为1-6的烯氧基羰基；另外，也可以R1与R2结合形成碳原子数为3-8的碳环或碳原子数为2-7的杂环)，其特征在于，该方法包括以下步骤使式(1)所示的化合物与式(R5O)3P(式中R5表示碳原子数为1-4的烷基)所示的亚磷酸三烷基酯以1∶2～5的摩尔比反应，得到含有式(2)所示的化合物的反应混合物的步骤； (式中X、Y、n、R1、R2、R3以及R4所表示的意义与上述相同)； (式中X、Y、n、R1、R2、R3、R4以及R5所表示的意义与上述相同)；和，将所得的混合物在稀释剂中加热的步骤；以及在将上述反应混合物在稀释剂中加热的步骤之前，设计从该反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。本专利技术的制备方法中，从上述反应混合物中除去亚磷酸三烷基酯的步骤优选包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下并加热至75-80℃，由此馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三烷基酯。另外，本专利技术的制备方法中，从上述反应混合物中除去亚磷酸三烷基酯的步骤更优选包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7-2kPa并加热至75-80℃，由此馏去低沸点物；然后再将该容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下并加热至75-80℃，由此馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三烷基酯。本专利技术的制备方法特别适合用于上述式(3)所示的环状化合物为分子内含有β-内酰胺环的化合物的制备方法。即，本专利技术的优选实施形态是式(3-1)所示β-内酰胺化合物的制备方法， (式中X、n、R3以及R4表示的意义与上述相同，R6表示羟基被保护基团保护的羟烷基)；其特征在于，该方法包括使式(1-1)所示的化合物与(R5O)3P(式中R5表示碳原子数为1-4的烷基)所示的亚磷酸三烷基酯以1∶2～5的摩尔比反应，得到含有式(2-1)所示化合物的反应混合物的步骤； (式中X、n、R3、R4以及R6表示的意义与上述相同)； (式中X、n、R3、R4、R5以及R6表示的意义与上述相同)；和，将得到的混合物在稀释液中加热的步骤；以及，在将上述反应混合物在稀释液中加热的步骤之前，设置从该反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。专利技术的最佳实施方案本专利技术的制备方法包括(A)使式(1)所示化合物与过量亚磷酸三烷基酯反应，得到含有式(2)所示化合物的反应混合物的步骤；(B)从反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤；(C)将上述反应混合物在稀释剂的存在下加热的步骤。本专利技术的制备方法可以用下面的反应流程图表示。 I)得到含有式(2)所示化合物的反应混合物的步骤首先，使式(1)所示化合物与式(R5O)3P所示亚磷酸三烷基酯反应，得到式(2)所示的化合物。式(1)中，X表示CH2、O或S，特别优选X为S。n为0或1，特别优选n为0。R1表示可以有取代基的碳原子数为1-10的烷基。R1的碳原子数为1-10的烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正癸基等。另外，取代基包括羟基；氰基；硝基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等烷氧基，三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基等三烷基甲硅烷氧基；三苯基甲硅烷氧基等三芳基甲硅烷氧基；叔丁氧基羰氧基等烷氧基羰氧基；甲氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基等烷氧基烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、丁硫基等烷硫基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧羰基；苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基等可以有取代基的苯基；氨基、乙酰氨基、甲氨基、苯氨基、二甲氨基等可以有取代基的氨基；酰胺基、N-甲氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基等可以有取代基的氨基羰基；2-四氢吡喃基氧基；1，3-二噁烷-2-基等。这些取代基既可以与碳原子数为1-10的烷基上的任意碳原子结合，也可以有相同或不同的多个取代基与之结合。R2、R3分别独立地表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等碳原子数为1-6的烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等碳原子数为1-6的烯基；可有取代基的苯基、可有取代基的杂环基或者可有取代基的杂环基甲基。上述杂环基以及杂环基甲基中的杂环包括分子中含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子的五元或者六元饱和或不饱和杂环。另外，与上述苯基、杂环基以及杂环基甲基结合的取代基包括氟原子、氯原子等卤素原子；甲基、乙基等烷基；甲氧基、乙氧基等烷氧基；二甲基氨基等二烷基氨基；氰基、硝基等。这些取代基可以在苯环或者杂环的任意位置上，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（３）所示环状化合物的制备方法，＊＊＊（３）（式中Ｘ表示ＣＨ↓［２］、Ｏ或Ｓ，Ｙ表示ＣＨ或Ｎ，ｎ表示０或１、Ｒ↑［１］表示可以具有取代基的碳原子数为１－１０的烷基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］分别独立地表示可以具有取代基的碳 原子数为１－６的烷基、可以具有取代基的碳原子数为１－６的烯基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂环基或者可以具有取代基的杂环基甲基，Ｒ↑［４］表示碳原子数为１－６的烷氧羰基、碳原子数为１－６的卤代烷氧基羰基或者碳原子数为１－６的烯氧基羰基；另外，也可以Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］结合形成碳原子数为３－８的碳环或碳原子数为２－７的杂环），其特征在于，该方法包括以下步骤：使式（１）所示的化合物与（Ｒ↑［５］Ｏ）↓［３］Ｐ（式中Ｒ↑［５］表示碳原子数为１－４的烷基） 所示的亚磷酸三烷基酯以１∶２～５的摩尔比反应，得到含有式（２）所示的化合物的反应混合物的步骤；＊＊＊（１）（式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］以及Ｒ↑［４］所表示的意义与上述相同）；＊＊＊（２ ）（式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］所表示的意义与上述相同）；和，将所得的混合物在稀释剂中加热的步骤；在将反应混合物在稀释剂中加热的步骤之前，设置从该反应混合物中除去未反应 的亚磷酸三烷基酯的步骤。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金子彰，
申请(专利权)人：日本曹达株式会社，第一阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]