含核苷酸类似物的组合物及其合成方法技术

本发明专利技术提供含有双（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ和富马酸（１∶１）的组合物。该组合物用作制备抗病毒化合物制剂的中间体，或者用于给药至患者来进行抗病毒治疗或预防。当口服时，该组合物是特别有用的。本发明专利技术还提供ＰＭＰＡ和用于ＰＭＰＡ合成的中间体的制备方法。实施方案包括在有机溶剂如ＤＭＦ中的叔丁氧基锂、９－（２－羟丙基）腺嘌呤和对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。与以前的方法制备的二乙基ＰＭＰＡ相比，该反应得到的二乙基ＰＭＰＡ含有改进的副产品特性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1998年7月23日、申请号为98807435.4、发 明名称为"含核普酸类似物的组合物及其合成方法"的中国专利申请 的分案申请。
技术介绍
本专利技术涉及9- 曱氧基]膦酰 基]曱氧基]丙基]腺嘌呤("双(P0C)PMPA")和适合把(R)-9-腺嘌呤("PMPA" ) 口服给药至人和动物用作抗病毒试 剂的组合物。膦酰基甲氧基核苷酸类似物是已知物质，已知有各种技术用于口 服给药。参见例如08/686, 838号美国专利申请、US 5, 208, 221、 US 5,124,051、 W091/19721、 WO94/03467、 WO94/03466、 W092/13869、 DE4138584A1、 W094/10539、 W094/10467、 WO96/18605、 WO95/07920、 窗579/07919、贈2/09611、 WO92/01698、 W091/19721、 WO88/05438、 EPO 632 048、 EPO 481 214、 EPO 369 409、 EP 0 269 947、 US3， 524， 846 和US5， 386， 030。恩格耳化学综述(Engel Chem. Rev.) 22: 349-367页， 1977年，Faruquar等，药理科学杂志(J. Pharm. Sci). U: 324-325 1983， Starrett等，抗病毒研究(Antiviral Res) j^: 267-273 1992, Safadi等，药物研究(Pharmaceutical Research) 10 (9) : 1350-1355 页，1993; Sakamoto等化学药物通才艮(Chem. Pharm. Bui 1) 32 (6): 2241-2248，和Davidsen等.，药物化学杂志(J. Med. Chem) 37 (26): 4423-4429 ， 1994年。双(POC) PMPA公开于WO 98/04569中专利技术概述本专利技术提供式(l)的组合物，其包括9-甲氧基]膦酰基]曱氧基]丙基]腺嘌呤 富马酸(1: 1)("双(POC) PMPA富马酸盐"或"BPPF")<formula>formula see original document page 4</formula>O其中B为腺嘌呤-9-基，R独立地为-H或-CH2-0-C(0)-0-CH(CH3)2, 但至少有一个R为-CH2-O-C(O)-0-CH(CH3)2。本专利技术的其它实施方案包括把治疗上有效量的式(l)组合物口服给 药至感染病毒或者具有病毒感染危险性的患者。在另一个实施方案中，式(l)化合物的制备方法，包括把富马酸和 双(POC)PMPA接触。其它实施方案包括把烷氧基锂与9- (2-羟丙基)腺嘌呤溶液接触。一种具体的实施方案包括一种pH约2. 7-3. 5的(R，S)-PMPA溶液， 其中溶液具有小于约0. Ig/mL的(R， S)-PMPA，并且约90-94%的PMPA 是(R)-构型。附图说明图1显示BPPF晶体的X-射线粉末衍射图谱。图2表示BPPF晶体 的差示扫描量热法获得的差示热分析图。图3表示BPPF晶体的傅里叶 变换红外吸收光谱图。图4显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF 晶体实施方案的照片图。图5显示在IOO倍放大的光学显微镜下BPPF 晶体实施方案的照片图。图6显示在200倍放大的光学显微镜下BPPF 晶体实施方案的照片图。图7显示在40倍放大的光学显微镜下BPPF 晶体实施方案的照片图。图4-7是照片以132%放大后的复制品。附图的简要描述专利技术详述此处所用的"烷基"，除非另有说明，是指含1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或12个碳原子的正、仲、叔或环式结构的碳氢化合 物基团。其例子有-CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -CH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)CH2CH3、 -C(CH3)3、 -CH2CH2CH2CH2CH3、 _CH(CH3)CH2 CH2CH3 、 -CH(CH2CH3)2 、 -C (CH3) 2CH2CH3 、 -CH(CH3)CH(CH3)2 、-CH2CH2CH(CH3)2 、 -CH2CH (CH3) CH2CH3 、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3 、 -CH (CH2CH3) CH2CH2CH3 、 -C (CH3) 2CH2CH2CH3 、 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、 _CH(CH3)CH2CH(CH3)2 、 —C(CH3) (CH2CH3)2 、— CH(CH2CH3)CH(CH3)2、 —C(CH3)2CH(CH3)2、 -CH(CH3)C(CH3)3、环丙基、 环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、l-环丙基-卜乙基、2-环 丙基-l-乙基、环己基、环戊基甲基、l-环丁基-l-乙基、2-环丁基-l-乙基、1-环丙基-l-丙基、2-环丙基-l-丙基、3-环丙基-1-丙基、2-环 丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。此处所述的"烷氧基"，除非另有说明，指连有氧原子的含有l、 2、 3、 4、 5或6个碳原子的碳氬化合物基团(即此处所述的"烷")。其 例子为-0CH3、 -0CH2CH3、 -OCH2CH2CH3、 —OCH(CH3)2、 -0CH2CH2CH2CH3、— 0CH2CH(CH3)2、 -OCH(CH3)CH2CH3、 -OC (CH3)3、 -0CH2CH2CH2CH2CH3 、-OCH(CH3)CH2 CH2CH3 、 -0CH (CH2CH3) 2 、 -0C (CH3) 2CH2CH3 、-0CH(CH3)CH(CH3)2 、 -OCH2CH2CH(CH3)2 、 —OCH2CH(CH3)CH2CH3 、— 0CH2C(CH3)3、 -0CH(CH3) (CH2)3CH3、 -0(CH3)2 (CH2)2CH3、 -0CH(C2H5) (CH2)2CH3 、 -0(CH2)3CH(CH3)2 、 -0(CH2)2C(CH3)3 、— 0CH2CH (CH3) (CH2) 2CH3和—0CH2CH2CH2CH2CH2CH3。除非有特别说明，或者能从上下文明显判断，本文所述的百分比％ 是指重量百分比(w/w)。因此，含少于1%水份的BPPF制剂是指水含 量小于1%重量的制剂。除非另有说明，当本文提供取代基名单时，例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基来定义变量或组份，例如烷氧基时， 该变量或组份包括列出的取代基所有可能的组合，例如烷氧基指甲氧基、乙氧基或正丙氧基，并且烷氧基也指异丙氧基或叔丁氧基。类似地，列出的有机溶液被定义为含有1-甲基-2吡咯烷酮、三烷基氨基(C^烷基)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、C卜6烷基醇、吡啶、丙酮、甲苯、CH2C12、 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、 乙腈或二甲苯，这些溶液可以排除丙嗣、二甲苯或同时排除这两种物 质。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】
双（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ和富马酸的复合物或盐，它是通过将双（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ和富马酸接触制得的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JD小蒙格，JC若罗夫，LM舒尔兹，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]