新型季铵化合物制造技术

旨在提供适用作高脂血症等的预防剂和治疗剂的药物，适用作胆汁郁积引起的肝病（特别是原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎等）的预防剂和治疗剂的药物，以及适用作肥胖症、脂肪肝和脂肪肝炎的预防剂和治疗剂的药物，各自含有作为活性成分的如下通式（１）表示的苯并硫氮杂銈化合物，该化合物具有一个硫代酰胺键和一个季铵取代基：（１）Ａ…邻位Ｂ…间位Ｃ…对位。还旨在提供用作胆汁郁积引起的肝病的治疗剂和预防剂，它们含有作为活性成分的、抑制回肠胆汁酸转运蛋白的化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有硫代酰胺键和季铵取代基的新型苯并硫氮杂_(benzothiazepine)化合物和含有它们的药物组合物。此外，本专利技术还涉及治疗胆汁郁积引起的肝病等的药物组合物。
技术介绍
高脂血症表示一种状态，其中，血液内的中性脂肪、胆固醇等比正常水平更高，并且已知高脂血症应当治疗，因为它是局部缺血疾病的一个主要危险因素。此外，还已知高脂血症引起动脉硬化，特别是降低血液胆固醇水平可有效预防和治疗动脉硬化。还已知动脉硬化是心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉阻塞和闭塞性动脉硬化的一个原因。X综合征是Reavens等提出的(“Diabetes”，37，1595～1607，1988)并且表示一种多危险因素综合征，它引发由危险因子例如个体的高胰岛素血、高脂血、高血压和葡糖耐量异常的积累引起的动脉硬化，虽然所述因素不是严重到当它们彼此独立存在时显示疾病状态的程度。人们认为胆固醇降低剂可有效地预防或治疗这些疾病(JapanClinical Hyperlipidemia-Volume 1-ISSN0047-1852)。现在，治疗高脂血症的可商购的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂等。这些药物被用来预防和治疗高脂血症，特别是高胆固醇血症和动脉硬化。此外，这些药物还被用来预防或治疗心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉阻塞和闭塞性动脉硬化，它们是由高胆固醇血或动脉硬化引起的疾病。专利技术公开迄今一直需要提供适用作高脂血症的治疗剂和预防剂的新药物，还需要适用作胆汁郁积引起的肝病、特别是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的治疗剂和预防剂的药物，以及适用作肥胖症、脂肪肝和脂肪肝炎的治疗剂和预防剂的药物。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人合成了各种化合物并研究了它们的活性。结果，他们证实了由下式(1)表示的具有硫代酰胺键和季铵取代基的新型苯并硫氮杂_对高脂血症具有高的治疗和预防效果，此外还具有极为有效的回肠胆汁酸转运蛋白抑制活性和血液胆固醇降低活性，所以它们可用作胆固醇降低剂，特别是作为高脂血症、动脉硬化、X综合征等的治疗剂和预防剂。此外，本专利技术人还证实了所述新型苯并硫氮杂_对胆汁郁积引起的肝病具有治疗和预防效果，所以这些化合物可用作胆汁郁积引起的肝病、特别是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的治疗剂和预防剂。再者，本专利技术人证实了所述化合物具有体重降低效果和脂肪肝改善效果，所以它们可用作肥胖症和脂肪肝的治疗剂和预防剂。另外，本专利技术人还证实了所述化合物对脂肪肝炎具有治疗效果和预防效果，所以它们可用作脂肪肝炎的治疗剂和预防剂。也就是说，本专利技术提供了下式(1)所示化合物。 [其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的烷基；m表示1或2的整数，而且R3和R4，它们可能彼此不同，各自表示具有1～5个碳原子的烷基； Y表示，，和中的任一个，其中，中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键，而且中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键；表示具有2～10个碳原子的烷基或具有2～10个碳原子的烯基，它被n个()取代，其中，构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换；n是1或2的整数，以及是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的烷基，具有2～10个碳原子的烯基，和具有2～10个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基(morpholyl group)，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基，基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且由R8表示的烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；而且W-表示相反阴离子，II)表示一个由除铵氮原子外还有4～9个碳原子构成的单环或双环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子，其中，构成单环和双环中的环的碳原子中的一个可被氧，氮和硫中的任一个原子置换，此外，所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基，氧代基，硫代基，氰基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，羧基，基，基和-R11基；R11表示具有1～8个碳原子的烷基或具有2～8个碳原子的烯基，其中，由R11表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义；在R5，R6，和R7中，那些不涉及所述单环和双环的形成的基与上述I)中的那些相同，III)表示吡啶鎓环，喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述吡啶鎓环，喹啉鎓环和异喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基，硝基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，具有1～5个碳原子的烷氧基，羧基，基，基和-R12基；R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～9个碳原子的烯基；而且由R12表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义，以及X-表示相反阴离子]。进而，下文将解释各取代基。R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的直链或支化烷基。具体地说，具有1～10个碳原子的直链烷基是优选的，而具有2～6个碳原子的直链烷基是更优选的。优选地，R1和R2彼此不同，而更优选地，R1和R2是相同的烷基。R1和R2特别优选的方式包括这样一个方式其中，R1和R2都是正丙基、正丁基、正戊基或正己基，或者这样一个方式其中，R1是乙基，而R2是正丁基。表示6位到9位的任一位置被m个()取代。m是1或2的整数。1或2是优选的，1是更优选的。至于取代位置，当m是1时，7位或9位是优选的，7位是更优选的；而当m是2时，优选的是，由7位和9位组成的这两个位置被相同的取代。R3和R4，它们可能彼此不同，各自表示具有1～5个碳原子的直链或支化烷基。具体地说，具有1～3个碳原子的直链烷基是优选的，甲基或乙基是更优选的，而甲基是最优选的。具体优选的方式包括7-二甲氨基、7-二乙氨基、7-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）所示化合物＊＊＊…（１）［其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，它们可能彼此不同，各自表示具有１～１０个碳原子的烷基；ｍ表示１或２的整数，而且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，它们可能彼此不同，各自表示具有１～５个碳原子 的烷基；Ｙ表示－ＮＨＣＳ－，－ＮＨＣＳＮＨ－，和－ＮＨＣＳＯ－中的任一个，其中，－ＮＨＣＳ－中的－ＮＨ表示与相邻的苯环连接的键，而－ＮＨＣＳ－中的ＣＳ－表示与相邻的Ｚ连接的键，而且－ＮＨＣＳＯ－中的－ＮＨ表示与相邻的苯环连接的键，而 －ＮＨＣＳＯ－中的ＣＳＯ－表示与相邻的Ｚ连接的键；Ｚ－（Ｎ↑［＋］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｎ］表示具有２～１０个碳原子的烷基或具有２～１０个碳原子的烯基，它被ｎ个（－Ｎ↑［＋］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］）取代，其中， 构成Ｚ的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和－Ｏ－中的任一个置换；ｎ是１或２的整数；并且Ｎ↑［＋］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］Ｒ↑［７］是下文给出的彼此独立的Ⅰ），Ⅱ）和Ⅲ）中的任一项：Ⅰ）Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］，它们可能彼此不同，各 自表示下列基中的任一个：具有１～１０个碳原子的烷基，具有２～１０个碳原子的烯基，和具有２～１０个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代：苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，具有３～７个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，－ＣＯＮＨ↓［２］基，－ＳＯ↓［３］Ｈ基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换：亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环已基，亚环戊基，－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＯ↓［２］－，－ＮＨＣＯ－，－ＮＲ↑［８］－，和－Ｎ↑［＋］Ｗ↑［－］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］－，其中，Ｒ↑［８］表示具有１～５个碳原子的烷基或具有２～５个碳原子的烯基，而且由Ｒ↑［８］表示的烷基和烯基可被苯基，具有３～７个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自表示具有１～５个碳原子的烷基或烯基，而且可被苯基，具有３～７个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；而且Ｗ↑［－］表示相反阴离子，Ⅱ）Ｎ↑［＋］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６ ］Ｒ↑［７］表示一个由除铵氮原子外还有４～９个碳原子构成的单环或双环，条件是，它与Ｚ连接的位置是铵氮原子，其中，构成单环和双环...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：笹原刚彦，毛利光伸，
申请(专利权)人：旭化成制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]