一种萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式（Ⅰ）所示的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，所述合成方法为：在２０～４５℃之间将醇钠分批加入到如式（Ⅱ）所示的四氢糠基丙二酸二脂的２－甲基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流０．５～２小时，再于８０～１００℃下缓慢滴加如式（Ⅲ）所示的１－卤代甲基萘，回流反应０．５～５小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。本发明专利技术与传统的技术相比，优越性体现在：采用绿色溶剂２－甲基四氢呋喃作为反应溶剂，又直接作为萃取溶剂、反应产物收率高、溶剂回收率高，对环境友好，具有较好的工业化应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种萘曱基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法。(二)
技术介绍
萘曱基四氢糠基丙二酸二烷基酯是合成萘呋胺酯草酸盐的重要 前体，而萘呋胺酯草酸盐是一种对中风和脑栓塞等心脑血管疾病有独特疗效的血管扩张药物，具有作用机理独特，临床用药安全有效，副作用少等特点，正在受到越来越多的重视。萘曱基四氢糠基丙二酸二烷基酯的文献合成方法主要是四氢糠 基丙二酸二烷基脂在NaH/DMF或醇钠/醇体系中形成钠盐，再与1-卤代曱基萘反应合成萘曱基四氢糠基丙二酸二烷基酯。由于氢化钠易 燃易爆，不适用工业化生产。DMF和醇能与水混溶，后处理中必须 加入另一种溶剂如曱苯来提取产物，导致溶剂回收困难，而且常常由 于乳化现象导致分层困难，造成反应后处理麻烦，同时增加了生产成 本。因此寻找操作简便，回收率高的溶剂成为必然。MeTHF是一种重要的有机合成中间体和溶剂，属新材料及应用 领域的精细化工材料。在有机合成中，主要用于磷酸氯喹、磷酸伯氨 奮和硫胺素等合成。在溶剂应用方面主要用作树脂、天然橡胶、乙基 纤维素和氯乙酸—醋酸乙烯共聚物等的有机合成。MeTHF作为一种环醚，也是一种路易斯碱，更是一种环境友好、性能优良的新兴溶剂，近几年来，由于MeTHF优良的性能和环境友好的特点，其在溶剂替 代应用上有了新的发展(1 )用于替代安全隐患大的四氢呋喃、乙 醚等，用作格氏反应溶剂；比如作为格氏反应主要溶剂四氢呋喃和乙 醚每年用量在几十万吨以上，因而用MeTHF替代上述有毒、有害、 危险性大、对环境不友好的大吨位溶剂，对解决我国生态环境、节能、 减排和减少安全事故等有着十分重要的意义。(2 )用于替代高毒性 的卣代烃类、苯类等作为有机合成的反应溶剂或萃取溶剂。在头孢类 药物头孢克肝，MeTHF作为替代二氯曱烷作为该反应溶剂。(3 )应 用于有机金属反应和两相反应溶剂。MeTHF与THF的性质相似，可 以替代THF作为有机金属反应的溶剂，如Heck反应、Stille偶联反 应、Suzuki偶联反应、Reformatsky反应等。正因MeTHF能在许多 反应中替代传统溶剂，又其毒性小，与水不互溶，回收率高达97% 以上，因此其在有机合成中的应用越来越受到关注。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种溶剂 易回收且操作简便的萘曱基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法。 本专利技术采用的技术方案如下一种如式(I)所示的萘曱基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特 征在于所述合成方法为在20 ~ 45 。C之间将醇钠分批加入到如式(II) 所示的四氢糠基丙二酸二脂的2-曱基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流0.5~2小时，再于80~ 100。C下緩慢滴加如式(m)所示的1-卣代曱基 萘，回流反应0.5 ~ 5小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氯糠基 丙二酸二酯。其化学反应方程式为:<formula>formula see original document page 6</formula>式(I)、式(II)中，Rp R2各自独立选自烷基或苄基，x为卤素。 进一步，Rp R2各自独立优选自Cl-C6的烷基或节基。 所述的X优选为Cl或Br。 所述的醇钠优选曱醇钠或乙醇钠。本专利技术推荐投料物质的量比四氢糠基丙二酸二酯醇钠1-卣代 曱基萘为1.0: 1.0—1.3: 0.9 ~ 1.0。所述的2-曱基四氢呋喃的总质量用量推荐为四氩糠基丙二酸二 酯质量的4~ IO倍。进一步，所述的后处理可采用如下方法反应液在20 45。C下， 加入纯化水搅拌，静置后分出有机层，水层用2-曱基四氢p夹喃萃取， 合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收2-曱基四氢呋喃后的残留物即为萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。具体推荐所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法按照如 下步骤进行投四氢糠基丙二酸二酯和2-甲基四氢呋喃于反应瓶中，在20~45。C下，分批加入醇钠，加热，回流反应0.5 ~ 2小时，再在80 ~ IO(TC 下緩慢滴加l-卣代曱基萘，回流反应0.5 ~ 5小时，冷却至20 ~ 45°C ， 加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-曱基四氢呋 喃萃:f又，合并有^L层，4:包和食盐水洗后无水碌u酸钠干燥，过滤，滤液 回收2-曱基四氢呋喃后的残留物即为萘曱基四氢糠基丙二酸二酯。本专利技术的创新之处是以绿色溶剂2-曱基四氢呋喃(MeTHF)作为 反应的溶剂。与原所用溶剂DMF或醇相比，MeTHF具有以下优势1 )MeTHF在水中溶解度较小，较易与产品分离且有利于溶剂的 回收；2 ) MeTHF与水不互溶，反应及后处理可采用均一溶剂，操作简便。3) 不易形成乳化物，有利于分层；4) 易回收且回收率高达97%以上。综上所述，本专利技术的有益效果体现在采用绿色溶剂2-曱基四氢 呋喃，反应收率较高，才喿作简便，溶剂用量少且易回收套用，回收率 高，环境污染少，适合于工业化生产。具体实施例方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范 围不限于此 实施例1投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二曱酯曱醇钠1-氯曱基萘=1.0: 1.0: 0.9，滴加1-氯曱基萘的温度为80°C。在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二曱酯(40g, 0.185mol)和2-曱基四氢呋喃(200g, 233ml),在20 45。C下，分批加入曱醇钠 (10g,0.185mo1),加热，回流反应0.5小时，再80匸下緩慢滴加1-氯曱基萘(29.4g,0.167mo1)，回流反应1小时，冷却至20 45。C， 加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-曱基四氢呋 喃50mLx2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水》克酸钠干燥， 过滤，常压精馏回收2-曱基四氲呋喃278.9g，回收率为97.5%,得产 品萘曱基四氢糠基丙二酸二曱酯54.3g,收率82.4%,气相纯度99.1%。实施例2投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯曱醇钠1-氯曱基萘 =1.0: 1.3: 1.0，滴加1-氯曱基萘的温度为80°C。在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二曱酯(40g, 0.185mol)和2-甲基四氬吹喃(300g， 350ml),在20 45。C下，分批加入甲醇钠 (13g,0.241mo1),加热，回流反应0.5小时，再80。C下緩慢滴力口 1-氯曱基萘(32.7g,0,185mo1),回流反应1小时，冷却至20 45。C， 加入纯化水搅拌IO分钟，静置后分出有机层，水层用2-曱基四氢呋 喃50mLx2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥， 过滤，常压精馏回收2-曱基四氢呋喃375.5g,回收率为97.3%,得萘 曱基四氢糠基丙二酸二曱酯56.1g,收率85.2%,气相纯度99.0%。实施例3投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二曱酯曱醇钠1-氯曱基萘 =1.0: 1.2: 1.0,滴加1-氯曱基萘的温度为80°C。在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二曱酯(40g， 0.185mol)和2-曱基四氢呋喃(200g, 233ml)，在20 45。C下，分批加入曱醇钠 (12g,0.222mo1)，加热，回流反应0.5小时，再80匸下缓慢滴加1-氯曱基萘(32.7g,0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述合成方法为：在２０～４５℃之间将醇钠分批加入到如式（Ⅱ）所示的四氢糠基丙二酸二脂的２－甲基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流０．５～２小时，再于８０～１００℃下缓慢滴加如式（Ⅲ）所示的１－卤代甲基萘，回流反应０．５～５小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氢糠基丙二酸二酯；　＊＊＊　式（Ⅰ）、式（Ⅱ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立选自烷基或苄基，Ｘ为卤素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王平，应素华，符建琼，王凌云，林介邦，张彬斐，周美丽，
申请(专利权)人：浙江台州清泉医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]