本发明专利技术涉及一种含１，２，３－三氮唑的水溶性紫杉醇酯及其制备方法。以紫杉醇为原料，在脱水剂二环己基碳化二亚胺（ＤＣＣ）及４－二甲氨基吡啶（ＤＭＡＰ）存在下与４－炔基苯甲酸进行酯化反应，合成含炔基的紫杉醇分子，然后在Ｃｕ（Ⅰ）催化剂和抗坏血酸钠存在下，与水溶性的叠氮乙酸或４－叠氮苯甲酸进行１，３－偶极环加成反应，从而快速、简便地合成含羧酸基的水溶性紫杉醇。本发明专利技术所合成的水溶性紫杉醇含有水溶性的羧酸基和极性１，２，３－三氮唑杂环，与现有的紫杉醇相比，提高了水溶性，可用于多种癌症的治疗。本发明专利技术中制备水溶性紫杉醇方法反应条件温和，后处理容易，收率高，易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,2,3-三氮唑的水溶性紫杉醇酯化合物及制备方法
本专利技术涉及一种含l， 2， 3-三氮唑的水溶性紫杉醇酯化合物及其制备方法，所述的化合 物可用于多种癌症的治疗。
技术介绍
紫杉醇是从红豆杉树叶、树皮、树枝等部位提取得天然有机化合物，具有广谱的抗癌特 性，对子宫癌、乳腺癌、肺癌及白血病等肿瘤细胞具有强杀伤作用。由于紫杉醇的特殊疗 效，被美国等发达国家列为抗癌首选药。据美国2006年的统计，包括天然原料加工的紫杉醇 注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额己达37亿美元，高居世 界抗癌药物之首。美国国立癌研究所所长Samuel Broder博士曾预言"紫杉醇是人类发现的 最有效的抗菌素癌药物之一，是今后相当长时期内使用的主要抗癌药物，是晚期癌症的最后 一道防线"。尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但紫杉醇在水中的溶解度很小。紫杉醇可溶于甲醇、 乙醇，氯仿等有机溶剂中，而在水中的溶解度小于0.03mg/mlW;紫杉醇的水不溶性给其静脉 给药带来很大困难。为解决这一难题，人们在注射剂中加入了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油 (Crem叩hor EL)。聚氧乙烯蓖麻油虽能增加紫杉醇的水溶性，但会引起多种不良反应，如过 敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等P^。因此，近年来，由紫杉醇的低水溶 性引起的不良反应受到人们的广泛重视，提高紫杉醇水溶性的研究已成为紫杉醇主要研究方 向之一。目前增加紫杉醇水溶性的主要方法有物理方法将紫杉醇制成乳剂、脂质体、微球 等制剂，以达到改善其水溶性的效果；或化学方法利用紫杉醇母核C-2'位和C-7位的羟基 引入水溶性基团，以获得水溶性较大的紫杉醇衍生物。水溶性紫杉醇作为前药本身是无活性的，它可在体内酶催化下转化成紫杉醇原药而发挥 药效。水溶性紫杉醇前药的开发有两个要求第一是前药在注射后，在发生次级代谢以前能 够迅速转化为活性原药，这是很关键的。第二是前药的化学稳定性，这对于象紫杉醇这样极 不易溶于水的药物来说尤其重要。因为前药的部分降解将导致紫杉醇在对病人给药前沉淀析 出，因此紫杉醇前药要具有足够的化学稳定性。为合成紫杉醇前药，人们对可能进行的结构 修饰的部位进行了研究。目前以化学方法提高紫杉醇的水溶性方法主要是利用紫杉醇分子结 构中存在的羟基，大多以酯的形式引入水溶性基团，从而提高其水溶性。但目前尚存在较多问题己报道的水溶性紫杉醇的溶解度大多不高，有些不稳定易析出，而且衍生化合成困难，导入水溶性基团常伴随副反应发生使产物收率降低，分离复杂，特别 是现有方法难以同时导入多个水溶性基团和合成系列化水溶性紫杉醇。开发水溶性紫杉醇产 品，具有重大的经济效益和社会意义。点击化学(Click Chemistry)是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一 种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新 的合成技术。Cu(I)的催化下叠氮基-炔基的1，3-偶极环加成反应几乎成了点击化学的替代词 。由于其在药物发现中的重要性及其广泛的应用，叠氮基作为其中的一个点击反应基团有 着许多优越性它几乎不存在于天然产物及生物体中，叠氮化物和炔烃对亲核试剂，亲电试 剂和一般的溶剂均表现出惰性，该反应的高选择性、水兼容性和高产率的特点使它在天然产 物研究中具有巨大的应用前景。更重要的是，叠氮化物和炔烃几乎完全不和复杂的天然产物 及生物分子发生反应。叠氮基和炔基体积小，不能形成强氢键，极性相对弱，对连接在其上 的其他结构的性质没有显著的影响，而且它们都可以很容易地引入复杂的天然有机产物中。 目前，Cu(I)的催化下叠氮基-炔基的点击反应已渗透到先导化合物库的建立、新药开发等领域。点击化学反应特征有反应原料易得，反应非常可靠，对氧气、水不敏感，产物立体选择性好、产率高，反应后处理及产物分离简单方便， 一般不需要柱层析，反应副产物对环境友好。通过点击合成方法可以快速，容易的获得结构多样性的化合物；点击化学简化了化合物的合 成，加速并縮短了先导化合物发现和结构优化的时间。本专利技术将含炔基的酸在脱水剂DCC/DMAP存在下引入紫杉醇分子中，然后在Cu(I)的催 化下，与水溶性的含叠氮的羧酸发生1,3-偶极环加成反应，快速、简便地合成了水溶性紫杉 醇。本反应合成的水溶性紫杉醇收率几乎是定量的，而且立体专一性地生成l, 4一二取代的 三氮唑化合物，同时反应过程中不需要保护基；三氮唑为稳定的亲水性基团，增加了产物的 水溶性。紫杉醇经上述方法修饰后，其水溶性会有很大提高，而且紫杉醇五元三氮唑可具备了一 定的组织靶向性，可在给药后通过血液循环定向作用于靶组织，从而大大提高了局部药物浓 度，同时也极大的降低了紫杉醇对身体其他器官的毒副作用。由于这种化合物在体内的缓释 作用，避免了因使用浓度过高而产生的毒副作用，减少了因代谢作用而造成的紫杉醇的损失， 节约了用药量，使有限的紫杉醇的资源换得到更充分的利用。本专利技术要解决的一个技术问题是提供一种高水溶性的紫杉醇衍生物。 本专利技术要解决的另一个技术问题是提供制备这种新的紫杉醇衍生物的制备方法。 本专利技术要解决的又一个技术问题是提供一种药物组合物，其中包括作为活性成份的通式 1的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术要解决的再一个技术问题是提供一种新的紫杉醇衍生物及其组合物作为抗肿瘤剂 的应用。为解决上述技术问题，本专利技术将对炔基苯甲酸在脱水剂如DCC/DMAP存在下引入紫杉 醇分子中，合成含炔基的紫杉醇分子(图1)，图中A为图中A为脂肪族或芳香族分子。在Cu(I)的催化下，与含叠氮基的水溶性羧酸发生1,3-偶极环加成反应，从而快速、简便 地合成含l， 2， 3-三氮唑水溶性紫杉醇(图2)。图中A， B为任意的脂肪族或芳香族分子。本方法合成的水溶性紫杉醇收率几乎是定量的，而且立体专一性地生成三氮唑化合物， 同时反应过程中不需要保护基；三氮唑为稳定的亲水性基团，增加了产物的水溶性。一种含l， 2， 3-三氮唑的水溶性紫杉醇酯化合物，其特征在于其结构式l为
技术实现思路
其中W和W均选自三氮唑类化合物、H 优选W为三氮唑类化合物，f为H。 如上所述的化合物，其中W和W为且R'和W不同时为H;<formula>formula see original document page 4</formula>其中A和B为脂肪族或芳香族基团，优选为亚甲基、苯基。如上所述的三氮唑紫杉醇酯化合物，其在25QC水中的溶解度^15mg紫杉醇酯/ml; 制备所述所述紫杉醇化合物的方法，包括(a) 在脱水剂存在下，将炔类试剂与紫杉醇反应，得到含乙炔基的紫杉醇酯；(b) 在Cu(I)的催化下，将步骤(a)得到的含乙炔基的紫杉醇酯与叠氮试剂进行1,3-偶极环加成 反应。如上所述紫杉醇化合物的制备方法，包括(a) 将紫杉醇、炔类试剂、4-二甲氨基吡啶和N,N-二环己基碳二亚胺混合，室温搅拌15-30 小时，去除溶剂，柱色谱分离得到含乙炔基紫杉醇酯；(b) 将步骤(a)得到的含乙炔基紫杉醇酯溶解后，加入叠氮试剂、Cu(I)离子，室温下搅拌15-30 小时，酸化至pH-5.5-6.5，提纯后柱层析分离。如上所述紫杉醇化合物的制备方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含１，２，３－三氮唑的水溶性紫杉醇酯化合物，其特征在于其结构式１为： ＊＊＊ １ 其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］均选自三氮唑类化合物、Ｈ；且Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时为Ｈ；优选Ｒ↑［１］为三氮唑类化合物，Ｒ↑［２］为Ｈ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，胡婷华，傅大煦，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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