一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法。以水为溶剂，以β‑环糊精与1,4‑磺丁内酯为原料，以具有强碱性和相转移催化的双功能季铵碱为催化剂发生取代反应，经过超滤，活性炭脱色，冷冻干燥等操作，高收率高质量的得到了磺丁基醚‑β‑环糊精。本发明专利技术方法中所用季铵碱经简单处理可回收、循环利用。本发明专利技术的磺丁基醚‑β‑环糊精制备方法适合工业化生产。

A method for preparing sulfobutyl ether beta cyclodextrin

The invention discloses a method for preparing sulfobutyl ether beta cyclodextrin. With water as the solvent to beta cyclodextrin and 1,4 methyl butyrolactone as raw material, with the dual function of quaternary ammonium alkali with strong alkaline and phase transfer catalyst as catalyst to produce substitution reaction, after ultrafiltration, activated carbon decolorization, freeze drying operation, high yield and high quality of the sulfobutylether beta cyclodextrin. The quaternary ammonium base used in the method of the invention can be recovered and recycled by simple treatment. Sulfobutyl ether beta cyclodextrin the preparation method of said method is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成药物辅料领域，特别是一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。
技术介绍
磺丁基醚-β-环糊精是20世纪90年代由美国Cydex公司开发的阴离子、高水溶性的β-环糊精衍生物,已在美国、瑞典上市。美国已经用它开发了一种高级药物输送技术CAPTISOL，用以改善不可溶解和不稳定的活性药物成分的输送。且它具有其它环糊精衍生物无可比拟的优点，它能很好的与药物分子包合形成非共价复合物，提高药物的稳定性、水溶性、安全性，且可以有效的提高药物的分子的生物活性。它的肾毒性小，能缓和药物溶血性，控制药物释放速率。可以应用于注射液、口服药、鼻部用药和眼部用药等。专利CN1858071A使用钠在二氧六环中夺取β-环糊精羟基上的质子，然后与1,4-磺丁内酯发生取代反应，得到磺丁基醚-β-环糊精粗品，再经葡萄糖凝胶柱（G-25)除盐纯化，冷冻干燥得到产品，收率49-51%。该方法的缺点是使用到危险性较高的金属钠为原料，纯化使用昂贵的葡萄糖凝胶柱，收率中等。美国专利US5134127首次使用β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯在NaOH水溶液中反应，经去离子化，超滤，冷冻干燥，制得了取代度为7.0-7.1的磺丁基醚-β-环糊精纯品。后来经US6153764和US7635773改进，实现了工业化生产，收率60-70%。该方法的优点是以水为溶剂，无污染，缺点是收率不太高，反应时间长。专利CN103694373通过向碱性水溶液中引入适量的有机溶剂，增加了1,4-磺丁内酯的溶解度，提高了合成收率，但采用有机溶剂对环境不友好。本专利技术利用季铵碱具有强碱的性质，可以很好的代替NaOH催化β-环糊精与1,4-磺丁烷基内酯的取代反应，并且季铵结构可以兼具相转移催化的功能，提高了1,4-磺丁内酯的溶解度，缩短了反应时间。同时，季铵碱可回收、再生、循环利用。本专利技术的磺丁基醚-β-环糊精制备方法具有新颖性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备磺丁基醚-β-环糊精的新方法。是利用具有强碱性和相转移催化功能的季铵碱为催化剂，通过控制1,4-磺丁内酯的加入量，实现一定取代度的磺丁基醚-β-环糊精的制备，以获得取代度范围小、精确度高的产品。本专利技术合成磺丁基醚-β-环糊精的一般方法是在搅拌下，将一定量的β-环糊精在一定量的季铵碱存在下，一定温度下溶于一定量的水中，升温至一定温度，慢慢加入一定量的1,4-磺丁内酯，反应一定的时间。反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000MWCO纤维酯膜）分离季铵盐至用AgNO3溶液检测渗透液的Cl-<10ppm。透析后的反应液再与NaOH溶液反应成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末，化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。上述所述步骤中，季铵碱催化剂的通式为R1R2R3R4N+OH-其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表C1-C20的烷基、烷芳基或芳烷基。所述季铵碱的摩尔质量为90-900。上述所述步骤中，季铵碱催化反应完毕，用HCl调反应液pH5.0-6.5，再用超滤膜渗透法分离。上述所述步骤中，分离出的季铵盐蒸干后，溶于一定量的无水乙醇中，可与一定量的NaOH的乙醇溶液反应，再生成季铵碱，经纯化，循环利用。上述所述步骤中，超滤后，含磺丁基醚-β-环糊精的溶液与NaOH溶液反应成钠盐。上述所述步骤中，用化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。步骤如下：称取一定量的磺丁基醚-β-环糊精钠盐，加入一定量的蒸馏水，振摇溶解，过酸性离子交换树脂柱，所得溶液浓缩，冷冻干燥，得到白色固体粉末。精密称取所得的白色固体粉末50mg，加30mL蒸馏水溶解，准确加入含0.05-0.10mmol的HCl溶液，桭摇10min，用0.005mol.L-1标准NaOH溶液滴定至终点，加入的HCl的总摩尔数减去消耗的NaOH摩尔数即为磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。本专利技术的优越性：与以传统的NaOH催化制备磺丁基醚-β-环糊精方法相比，以强碱性的具有相转移催的功能的季铵碱为催化剂，增大了1,4-磺丁内酯在水中的溶解度，缩短了反应时间，高收率的得到了取代度较精准的磺丁基醚-β-环糊精。季铵碱可以回收、再生、循环利用。工艺操作简单、稳定，能满足规模化生产要求。具体实施方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例1搅拌下将1.135g(1mmol)β-环糊精加入30mL蒸馏水中，加入2.59g(10mmol)的Bu4N+OH-，加热至50℃使β-环糊精完全溶解，升温至60-70℃，缓慢加入1.05g(8.6mmol)的1,4-磺丁内酯，控温70-75℃反应9h。反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000MWCO纤维酯膜）分离Bu4N+Cl-和磺丁基醚-β-环糊精，至渗透液的Cl-<10ppm(用AgNO3溶液检测)。透析后的反应液用6mol.L-1的NaOH溶液成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.9g，收率80%。称取0.6g磺丁基醚-β-环糊精钠盐，加入5mL蒸馏水溶解，过酸性离子交换树脂柱，将所得溶液减压浓缩至原来体系的三分之一，冷冻干燥，得到白色固体粉末0.59g。精密称取所得的白色固体粉末50.1mg，加30mL蒸馏水溶解，准确加入含0.10mmol的HCl溶液，桭摇10min，用0.005mol.L-1标准NaOH溶液滴定至终点，计算所得磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度为6.9。将含季铵盐的透析液减压蒸干，用15mL无水乙醇溶解，加入5mL含0.408g(10.2mmol)NaOH的无水乙醇溶液，搅拌过夜，过滤，浓缩至干，再用15mL无水乙醇溶解，过滤，浓缩，得到2.46gBu4N+OH-，回收率95%。实施例2用2.59g(10mmol)的BnMe3N+OH-代替实施例1中的2.59g(10mmol)的Bu4N+OH-，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.92g，收率82%，平均取代度为7.1，BnMe3N+OH回收率96%。实施例3用0.55g(4.5mmol)的1,4-磺丁内酯代替实施例1中的1.05g(8.6mmol)的1,4-磺丁内酯，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.83g，收率78%，平均取代度为4.1，Bu4N+OH-回收率95%。实施例4将反应温度提高到80-85℃，其它操作同实施例1，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末0.87g，收率75%，平均取代度为7.3，Bu4N+OH-回收率95%。实施例5用2.72g(8mmol)的C12H15Me2BnN+OH-代替实施例1中的2.59g(10mmol)的Bu4N+OH-，用加入4mL含0.32g(8.1mmol)NaOH的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：β‑环糊精中依次加入质量20‑40倍量的水和3‑11倍摩尔量的季铵碱，加热至50℃使β‑环糊精完全溶解，升温至60‑75℃，再缓慢加入1‑11倍摩尔比例的1,4‑磺丁内酯，控温70‑85℃反应6‑9h，反应液用6mol.L‑1的HCl调pH至5.0‑6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000 MWCO纤维酯膜）分离季铵盐至渗透液的Cl‑<10ppm (用AgNO3溶液检测)，透析后的反应液再用NaOH溶液成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65‑0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚‑β‑环糊精含量占溶液重量百分比的30‑35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚‑β‑环糊精粉末，化学法测定磺丁基醚‑β‑环糊精的平均取代度。

【技术特征摘要】
1.一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：β-环糊精中依次加入质量20-40倍量的水和3-11倍摩尔量的季铵碱，加热至50℃使β-环糊精完全溶解，升温至60-75℃，再缓慢加入1-11倍摩尔比例的1,4-磺丁内酯，控温70-85℃反应6-9h，反应液用6mol.L-1的HCl调pH至5.0-6.5，过滤，滤液用超滤膜渗透法（1000MWCO纤维酯膜）分离季铵盐至渗透液的Cl-<10ppm(用AgNO3溶液检测)，透析后的反应液再用NaOH溶液成钠盐，活性炭脱色至产品检测紫外吸收值<0.5AU，过滤，再将滤液过0.65-0.2µm精密过滤器，减压浓缩至磺丁基醚-β-环糊精含量占溶液重量百分比的30-35%wt，冷冻干燥，得到白色磺丁基醚-β-环糊精粉末，化学法测定磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵碱催化剂的通式为R1R2R3R4N+OH-其中，R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表C1-C20的烷基、烷芳基或芳烷基。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，张冀男，张宝华，刘斯婕，陈东，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北;13