本发明专利技术提供了制备具有多巴胺自身受体激动剂和突触后多巴胺Ｄ↓［２］受体的部分激动剂活性的式Ｄ化合物的方法。所述化合物用于治疗多巴胺能的病症，例如精神分裂症、情感性分裂症、帕金森病、图雷特综合征、高催乳素血症和药物成瘾。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作多巴胺自身受体激动剂和突触后多巴胺D2受体的部 分激动剂的化合物及其衍生物的合成方法，并涉及其中间体。
技术介绍
精神分裂症的治疗长期以来被精神分裂症的多巴胺假说所限定，该假 说认为精神分裂症是多巴胺能神经传递活动过度的结果，特别是在边缘脑 结构例如伏核(边缘叶的多巴胺系统)中。实际上，采用阻断多巴胺受体的 神经安定药可成功地治疗精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、思维障碍)。 但是，由于阻断了黑质紋状体的多巴胺受体，所述的治疗伴随有运动障碍 或运动失调(锥体外系副作用)的产生。此外，神经安定药不能治疗精神分 裂症的阴性症状(回避社交、兴趣缺失、言语贫乏)，其与中脑皮质的多巴 胺系统的神经传递活性相对过低有关，并且对多巴胺激动剂的治疗有响应。用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已经获得了成功 (Corsini 等人,Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16， 645-648， 1977; Tamminga等人，Psychiatry 398-402， 1986)。最近发表了测定在多巴胺D2 受体上内在活性的方法。正 如已经报道的那样，内在活性是采用受体的"低亲和力激动剂"(LowAg) 状态与受体的"高亲和力激动剂"(HighAg)状态的比例，即LowAg/HighAg 来预测。这些比例与所给定的化合物的激动剂活性、部分激动剂活性和拮抗剂活性相关，而这些活性定义了化合物引起抗精神病效应的能力。多巴胺自身受体激动剂通过减少神经元放电并且抑制多巴胺的合成与 释放来产生对多巴胺能神经传递的功能拮抗作用。由于多巴胺自身受体激 动剂是突触后多巴胺受体的部分激动剂，它们提供了有效预防运动失调产 生的残余的剌激水平。实际上，根据在给定的组织或脑区域中多巴胺能刺 激的水平，部分激动剂能够充当激动剂或拮抗剂的功能，因此预期将具有针对精神分裂症的阳性和阴性症状二者的效力。所以，用于治疗精神分裂 症和相关病症的新的多巴胺部分激动剂引起了人们的极大兴趣。如这里所述，本专利技术提供了制备具有多巴胺自身受体激动剂和突触后 多巴胺D2受体的部分激动剂活性的化合物的方法。这些化合物用于治疗多 巴胺能的病症，例如精神分裂症、情感性分裂症、帕金森病、图雷特综合 征、高催乳素血症和药物成瘾。所述的化合物包括式1的化合物或其可药用盐其中Ra是-(CH2)n苯基；且 n是l或2。本专利技术还提供了用于制备所述化合物的合成中间体。某些实施方案详述本专利技术的方法和中间体用于制备例如专利技术人为Stack等人的美国专利 号5,756,532中所述的化合物，该文献的全部内容引入本文作为参考。该合专利技术概述7成对于使用容易获得的试剂进行大规模制备所述化合物而言是有利的。在某些实施方案中，所述的化合物通常按照下文所述的流程I进行制备流程II I-a在上面的流程I中，R1、 R2、 LG'和IX^如下文和本文所述的类和亚 类中所定义。在步骤S-l中，将4-硝基儿茶酚G用式F的环氧化物处理，其中LG1 是合适的离去基团，得到式E的化合物。合适的离去基团是本领域众所周 知的，例如参见"高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)" ， Jerry March,第5版，445-448页，John Wiley and Sons,纽约。所述离去基团包 括但不限于闺素、磺酰氧基、任选地被取代的烷基磺酰氧基、任选地被取 代的链烯基磺酰氧基、任选地被取代的芳基磺酰氧基。合适的离去基团的 例子包括氯、碘、溴、氟、曱基磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、NHNH8三氟曱磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基(溴M酰基氧基)。在某些实施方案中，LG'是卣素。在其他实施方案中， LG1是任选地纟皮取代的烷基磺酰氧基、任选地被取代的链烯基磺酰氧基或 任选地被取代的芳基磺酰氧基基团。在某些实施方案中，LG'是卣素。在 其他实施方案中，IX^是氯。在步骤S-2中，釆用Makosza对氢的亲核取代反应是通过将式E的化 合物与适当取代的乙腈化合物反应形成式D的化合物来进行。如本文所定 义，W基团是合适的离去基团。在某些实施方案中，W是苯氧基，其中苯 环被一个或多个吸电子基团所取代。在其他实施方案中，R'是苯氧基，其 中苯环被氯所取代。根据另一方面，R'是氯。步骤S-2的反应是在合适的 碱存在下进行的。在某些实施方案中，所述的合适的碱是强碱。这类碱包 括金属的醇盐和金属氢化物。在某些实施方案中，所述的碱是叔丁醇钾。 在某些实施方案中，步骤S-2使用了至少1当量的碱。在其他实施方案中， 使用了约2当量到约5当量的碱。在另一些实施方案中，使用了约2，3当 量到约4当量的碱。在步骤S-3中，化合物D的羟基基团被转化为合适的离去基团LG2。 将羟基基团转化为离去基团对于本领域普通技术人员而言是众所周知的， 包括March所述的那些方法。所述LC基团包括但不限于卤素、烷氧基、 磺酰氧基、任选地被取代的烷基磺酰氧基、任选地被取代的链烯基磺酰氧 基和任选地被取代的芳基磺酰氧基。对于上面提及的"任选地被取代的" 基团而言，这些基团可以例如任选地被d—4脂肪族的基团、氟-取代的C^ 脂肪族的基团、卤素或硝基取代。合适的离去基团的例子包括氯、碘、溴、 甲基磺酰氧基(曱磺酰氧基)、曱苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基苯基 磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基(溴苯磺酰基氧基)。根据本发 明的一个方面，式D化合物中的LG"是曱苯磺酰氧基。根据本专利技术的另一 个方面，将式E化合物与曱苯磺酰氯反应，得到式D的化合物，其中LG2 是曱苯磺酰氧基。在某些实施方案中，步骤S-3在醚溶剂、酯溶剂、囟代烃溶剂或腈溶剂中进行。在某些实施方案中，该反应在四氢呋喃(THF)、 二氯甲烷、乙 腈或乙酸异丙酯中进行。在某些实施方案中，反应在THF中进行。根据本 专利技术的一个方面，该反应在合适的碱存在下进行。碱的例子包括叔胺如三 乙胺(TEA)、吡啶和DIPEA。在某些实施方案中，该反应在温度约-20。C 到约40。C之间进行。在其他实施方案中，该反应在温度约0°C下进行。在步骤S-4中，式D的LG"基团被节胺置换而形成化合物B。在某些 实施方案中，该置换步骤使用约1到约5当量的千胺来进行。在其他实施 方案中，该步骤使用约1到约3.5当量的千胺来进行。根据另一个方面， S-4在合适的介质中进行。合适的介质是溶剂或溶剂混合物，其与化合物结合可以促进其中的反 应进程。合适的溶剂可以溶解一种或多种反应组分，或者合适的溶剂可以 促进一种或多种反应组分的混悬液的振荡。用于本专利技术的合适溶剂的例子 包括但不限于质子溶剂、卤代烃、醚、酯、芳香烃、极性或非极性的非质 子溶剂或任何它们的混合物。这些和其他的合适溶剂在本领域内是众所周 知的，例如参见"高等有机化学"，Jerry March,第5版，John Wiley and Sons,纽约。所述的合适溶剂包括极性非质子溶剂。在某些实施方案中， 步骤S-4在DMSO中进行。在某些实施方案中，步骤S-4的置换反应任选地在合适的碱存在下进 行。普通技术人员应当认识到，离去基团被氨基基团置换可在合适的碱存 在或不存在下完成本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ｄ的化合物的方法： ＊＊＊ Ｄ 其包括以下步骤： （ａ）提供式Ｅ的化合物： ＊＊＊ Ｅ 并且 （ｂ）将式Ｅ的化合物与式＊＊＊的化合物在合适的碱存在下反应，其中Ｒ↑［１］是合适的离去基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RJ格兰特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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