(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮的新晶体变化形式及其中间体制造技术

本发明专利技术披露了（５Ｓ）－５－［４－（５－氯－吡啶－２－基氧基）－哌啶－１－磺酰基甲基］－５－甲基－咪唑烷－２，４－二酮的新晶体变化形式，以及制备所述变化形式的方法，包含所述变化形式的药物组合物和所述变化形式在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二酮的新 ...的制作方法
本专利技术披露(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的新晶体变化形式(crystal modification)，制备所述变化形式的方法，包含所述变化形式的药物组合物和所述变化形式在治疗中的用途。
技术介绍
WO 02/074767教导了一类可用于治疗的金属蛋白酶抑制剂，在此将其引入作为参考。 WO 02/074767进一步披露了具体的金属蛋白酶抑制剂化合物，在其中被鉴定为(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(第65页，第15-27行；和第120页，第23-29行)。在本申请中将该化合物指定为化合物(I)。 WO 02/074767进一步公开了制备化合物(I)的方法。 由此，在一个实施方案中，化合物(I)是通过类似于以下方案(WO02/074767；第87、113和120页)所示的方法来制备的，但是在步骤(d)中用适当的胺进行取代 方案1 方案1的试剂和条件a)KCN，(NH4)2CO3，EtOH/H2O，+90℃，3h；b)手性分离，CHIRALPAKAD，使用甲醇作为洗脱液；c)Cl2(g)，AcOH/H2O，<+15℃，25分钟；d)二异丙基乙胺，THF.-20℃，30分钟。 然后将获得的化合物(I)通过沉淀作用以及用乙醇/水洗涤纯化，或通过制备型HPLC纯化。 在又一实施方案中，化合物(I)的外消旋体，(5RS)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮如下制备使1--丙-2-酮与过量的氰化钾和碳酸铵在乙醇中反应，并经沉淀作用分离产物。然后经手性HPLC获得化合物(I)，(5S)-对映体(WO 02/074767；第55和65页)。 WO 02/074767中未公开化合物(I)的结晶形式。 化合物(I)是有效的金属蛋白酶抑制剂，特别是有效的MMP12抑制剂，因此用于治疗。然而，当根据WO 02/074767中的描述的方法制备化合物(I)时，其显示出对热力学稳定性不可预知的固态性质。为了制备含有化合物(I)的药物制剂以满足美国和其它国际卫生登记机构(internationalhealthregistration authorities)对人类给药的要求，需要生产呈稳定形式(诸如呈稳定的结晶形式)、具有恒定物理性质的化合物(I)。 可以将多晶形(Polymorphism)描绘成具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率(dissolution rate)、熔点、堆积密度(bulk density)、稳定性、流动性质等等。如本申请说明书所使用的，对特定化合物而言，术语“多晶型物(polymorph)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“晶形(crystal form)”、“结晶变化形式(crystalline modification)”和“结晶形式(crystalline form)”将被理解为是同义的。 本专利技术提供了改善呈固态的化合物(I)的热力学性质的方法，并且由此提供了呈稳定结晶变化形式形式的化合物(I)，其具有恒定且有益的物理性质。 附图说明 图1为G形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图2为G形式的化合物(I)的差示扫描量热法(DSC)迹线和热重分析法(TGA)迹线； 图3为A形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图4为B形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图5为C形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图6为D形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图7为E形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图； 图8为F形式的化合物(I)的X射线粉末衍射图。
技术实现思路
出人意料地，据发现，(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，化合物(I)，可以以至少七种不同的结晶变化形式(多晶型物)存在。 在一方面，本专利技术提供了七种多晶形式(polymorphic form)的式(I)化合物。 在一个实施方案中，本专利技术提供了称为G形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图10.1、16.2、16.8和19.0°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为G形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图9.7、10.1、11.5、12.8、14.1、16.2、16.8和19.0°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为G形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有如图1中显示的基本上相同的X射线粉末衍射(XPRD)图，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为G形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有与图2中显示的基本上相同的差示扫描量热法(DSC)迹线。 在另一实施方案中，本专利技术提供称为A形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图6.8、9.8、13.7、16.4、18.4、18.7、20.4和22.6°2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供了称为A形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有与图3中显示的基本上相同的X射线粉末衍射图。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为B形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图6.6、7.1、8.3、9.0、13.6、14.3、16.8和17.7°2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供了称为B形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有与图4中显示的基本上相同的X射线粉末衍射图。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为C形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图6.3、12.8、14.3、16.6、17.8、19.4、22.2和23.7°2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供了称为C形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有与图5中显示的基本上相同的X射线粉末衍射图。 在另一实施方案中，本专利技术提供了称为D形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的结晶变化形式，其特征在于具有包含以下特征峰的X射线粉末衍射(XPRD)图6.6、10.9、11.2、15.6、15.9、17.7、18.2和18.4°2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供了称为D形式的(5S)-5--5-甲基-咪唑烷-2，4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｇ形式的（５Ｓ）－５－［４－（５－氯－吡啶－２－基氧基）－哌啶－１－磺酰基甲基］－５－甲基－咪唑烷－２，４－二酮，其特征在于具有包含以下特征峰的Ｘ射线粉末衍射图：１０．１、１６．２、１６．８和１９．０°２θ，以及其中所述ＸＰＲＤ图是使用ＣｕＫ↓［α］辐射测量的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔巴恩韦尔，拉尔斯埃里克布里格纳，安德烈亚科尔，安德斯埃里克森，雅各布珀金斯，鲁伊斯曼纽尔瓦兹，安德鲁韦尔斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]