本发明专利技术涉及４－氨基－吡啶并［３，２－ｅ］吡嗪类、制备它们的方法、包含这些化合物的药物制剂、以及这些化合物的药物用途，所述化合物是作为活性化合物的磷酸二酯酶１０的抑制剂，用于治疗哺乳动物包括人的疾病，其可通过使用本发明专利技术化合物以抑制中枢神经系统中的磷酸二酯酶１０活性而受到影响。更特别地，本发明专利技术涉及神经和精神障碍例如包括认知缺陷为症状的精神病和障碍的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-e]吡嗪类，其作为磷酸二酯酶10的抑制剂的用途以及制备它们的方法
本专利技术涉及,2-e]吡嗪类、制备它们的方法、包含这 些化合物的药物制剂、以及这些化合物的药物用途，所述化合物是作为 活性化合物的磷酸二酯酶10的抑制剂，用于治疗哺乳动物包括人的疾 病，其可通过使用本专利技术化合物以抑制中枢神经系统中的磷酸二酯酶10 活性而受到影响。更特别地，本专利技术涉及神经和精神障碍例如包括认知 缺陷为症状的精神病和障碍的治疗。
技术介绍
精神障碍，尤其是精神分裂症，是严重的精神障碍，其非常严重地 损害了日常的生活。精神病的病状可分为两部分。在急性期，其主要是 幻觉和妄想，此称为阳性症状。当激动期减轻时，所谓的阴性症状变得 明显。它们包括认知缺陷，社交恐怖症，警惕性减少，淡漠以及言语学 习和记忆缺陷、言语流利和运动功能缺陷。尽管有若干抗精神病药可以使用，但目前精神病的治疗是不能令人 满意的。经典的抗精神病药，例如对多巴胺D2受体具有高度亲和力的氟 哌啶醇显示出极大的副作用如锥体外系症状^EPS),并且不会改善精神 分裂症的阴性症状，以致于它们不能使患者不能恢复到平常的生活。氯氮平显示为改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状的基准治疗 并且没有EPS,氯氮平显示出粒细胞缺乏，这是一种重要的、潜在的致 命性的副作用(Capuanoeta1.,2002)。此外，还有大量的治疗抗性的案例 (Lindenmayer et al., 2002》总之，仍然需要开发新的抗精神病药，其改善精神病的阳性、阴性 和认知症状并具有更好的副作用形式。精神病的确切病理机制尚不清楚。已显示出若干神经递质系统的功 能异常。涉及的两种主要的神经递质系统是多巴胺能和谷氨酸能系统因此，急性精神病症状可以通过多巴胺能药物(Capuano et al., 2002) 刺激，并且经典的抗精神病药如氟哌啶醇对多巴胺D2受体具有高度亲和ii力的(Nyberg et al., 2002)。基于多巴胺能神经递质系统的过兴奋(安非他 明过兴奋、阿朴吗啡攀爬)的动物模型被用于模拟精神分裂症的阳性症状。此外，有越来越多的证据表明谷氨酸能神经递质系统在精神分裂症 的发展中发挥重要作用(Millan, 2005)。因此，NMDA拮抗剂如苯环利定 和氯胺酮能够刺激人和啮齿类动物的精神分裂症的症状(Abi-Saab et al., 1998; Lahti et al., 2001)。在才莫拟精神病症状的大鼠中急剧给予苯环利定 和MK-801会诱导过兴奋、刻板症和共济失调。此外，与多巴胺能模型 相反，基于NMDA拮抗剂的精神病动物模型不但模拟精神病的阳性症状 而且^t拟精神病的阴性症状和认知症状(Abi-Saab et al., 1998; Jentsch andRoth, 1999)。因此，NMDA拮抗剂还诱导认知缺陷和社交缺陷。到目前为止已在哺乳动物中鉴别了磷酸二酯酶的七个家族(Essayan, 2001)。 PDEs在细胞信号级联中的作用是使环核苷酸cAMP和/或cGMP 失活(Soderling and Beavo, 2000)。由于cAMP和cGMP在G-蛋白-偶合的 受体的信号级联中是重要的第二信使，PDEs与广泛的生理机制有关， 所述生理机制在生物体的内稳态中发挥作用。PDE家族在它们对环核苦酸的底物特异性、它们的调节机制以及它 们对抑制剂的敏感性方面不同。此外，它们差异性地位于生物体内、器 官的细胞之间甚至细胞内。这些差异导致涉及的PDE家族在不同的生理 功能中的差异。PDE10A主要在脑中表达，并且在伏核和尾状壳核中表达。中度表 达的区域是丘脑、海马、额皮质和嗅结节(Menniti et al., 2001)。所有这 些脑区域浮皮描述为参与精神分裂症的病现机制(Lapiz et al. 2003)，以致 于酶的置位在精神病的病理机制中显示出决定性的作用。在紋状体中，PDE10A主要发现于中间刺状神经元中，并且主要与 这些神经元的突触后膜有关(Xieeta1.,2006)。通过该位置，PDE10A对 信号级联有重要影响，所述信号级联是由输入到中间刺状神经元的多巴 胺能和谷氨酸能两种神经递质系统诱导的，所述神经递质系统在精神病 的病理机制中发挥主要作用。磷酸二酯酶(PDE) IOA，特别地，水解cAMP和cGMP, cAMP的亲 和力(Km = 0.05 jiM)比cGMP的亲和力(km = 3 pM)更高(Soderling et al., 1999)。12精神病患者显示cGMP和cAMP水平及其下游区底物的异常(Kaiya, 1992; Muly, 2002; Garver et al., 1982)。此外，氟派咬醇治疗分别在大 鼠和患者中与增加的cAMP和cGMP水平有关(Leveque et al., 2000; Gattaz etal., 1984)。由于PDE10水解cAMP和cGMP(Kotera etal., 1999),PDE10A 的抑制作用会cAMP和cGMP的增加，从而具有与氟派咬醇相似的对环核 苷酸水平的作用。PDE10A抑制剂的抗精神病潜力进一步由Kostowski et al. (1976)的 研究证实，该研究显示， 一种中度选择性PDE10A抑制剂即罂粟碱在精 神病大鼠动物才莫型中减少阿朴吗啡-诱导的刻板症，并且在大鼠中增加氟 哌啶醇-诱导的僵住症同时并发性地减少大鼠脑中多巴胺浓度。用经典的 抗精神病药也见到了作用。通过确立罂粟碱作为治疗精神病的的 PDE10A抑制剂的专利申请进一步证实了这一点(US专利申请No. 2003/0032579)。除了主要地改善精神病的阳性症状的经典抗精神病药外，PDE1 OA 还具有改善精神病的阴性和认知症状的能力。集中将多巴胺能输入到中间刺状神经元，通过正调节cAMP和cGMP 水平的PDE10A抑制剂充当了D1激动剂和D2拮抗剂，因为，Gs-蛋白偶 合的多巴胺D1受体的激活通过抑制腺苷酸环化酶活性而减少细胞内 cAMP水平(Mutschler et al., 2001)。由Dl受体信号介导的升高的细胞内cAMP水平似乎调节着一 系列的 归因于额前皮质中的工作记忆的神经过程(Sawaguchi, 2000),并且据报 道Dl受体激活可改善精神分裂症患者的工作记忆缺陷(Castner et al., 2000)。因此，似乎有可能的是，此途径的进一步增强也可改善精神分裂 症的认知症状。PDE10A抑制精神病阴性症状的作用进一步显示由Rodefer et al. (2005)给出，其可显示翼粟碱可将通过大鼠亚慢性给予NMDA拮抗剂苯 环利定诱导的注意力移位设定缺陷反转。注意力缺陷，其包括将注意力 转移到新的刺激物上的损伤，属于精神分裂症阴性症状。在该研究中， 注意力缺陷是通过给予苯环利定达7天接着经一清洗期而诱导的。 PDE1 OA抑制剂罂粟碱能够将由亚慢性治疗诱导的持久缺陷反转。咪唑并吡啶并吡嗪酮类它的合成和一些医学应用已充 分公开于专利和文献中。Berlex Laboratories, Inc.的申请案EP 0 400 583和US 5,055,465公开 了一组咪唑并喹喔啉酮、其氮杂类似物和本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅱ）化合物或其药学可接受的盐和衍生物： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自： Ｈ， 环状基团， Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基，其任选被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或 环状基团单－或多取代， Ｃ↓［２－８］烯基或Ｃ↓［３－８］环烯基，其任选被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代， Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基，其任选被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基和／或环状 基团单－或多取代， 具有５至１５个环原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的杂环，其任选被卤素、氨基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－３］烷基氨基、硝基、Ｃ↓［１－３］烷基和／或Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基单－或多取代，和 苯基，其 任选被卤素、氨基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－３］烷基氨基、硝基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代； Ｒ↑［３］是ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［５］或ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］； 其中Ｒ↑［５ ］和Ｒ↑［６］独立地选自 －环状基团， －Ｃ↓［１－５］烷基，其任选被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代， －芳基－Ｃ↓［１－５］－烷基其中芳基是苯基，其任选被卤素、硝基、Ｃ↓［１－３］烷基和／或 Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基单－或多取代， －（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ↓［１－５］烷基，其任选被卤素、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代，或者 －ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］一起形成饱和或不饱和的五－或六－元环，其可含有多达３个杂 原子，优选包括Ｎ－氧化物的Ｎ、Ｓ和Ｏ，其任选被卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或芳基－Ｃ↓［１－５］－烷基单－或多取代，其中芳基是苯基，其任选被卤素、氨基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－３］烷基氨基、硝基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代， Ｒ↑［４］选自 Ｈ， 卤素， 环状基团， Ｒ↑［７］， ＯＨ或ＯＲ↑［７］， ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ↓［１－３］烷基，其任选被卤素、ＯＨ 、Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基和／或环状基团单－或多取代，或者 ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［７］或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］， 其中Ｒ↑［７...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N霍夫根，H斯坦格，B兰根，U埃格兰德，R欣德勒，A加斯帕里克，C伦德费尔特，
申请(专利权)人：埃尔比昂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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