作为可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂的吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物以及它们的制备和作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂的吲哚衍生物本专利技术涉及可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂及其生产和用于生产避孕用 药品的用途。目前有大量的现代避孕方法用于女性，但很少有用于男性节育的方法 (避孕套和绝育)。迫切需要开发可靠的、新的男性节育方法。由"男性避孕药(malepill)"导致的不育应该是可逆的，并且应该与现有的用于女性的方 法同样有效。不育应该较快产生，并且应该持续尽可能长的时间。这种避 孕方法应该不具有副作用，并且制剂可以是非激素性和激素性的。可能的 切入点是调节在卵子受精中起重要作用的酶可溶性腺苷酸环化酶(sAC) 的活性。这种酶主要在睾丸干细胞中表达并存在于成熟精子中。在1999年，作者Levin和Buck成功地从大鼠睾丸中纯化并克隆了 sAC 的同工型(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1): 79-84)。重组大鼠酶可以由碳酸氢盐刺激。已利用抗体证明所述酶的催化域定 位于睾丸、精子、肾和脉络丛。这些公开是申请WO 01/85753的主题，其 在美国被授权(US6544768)。WO01/21829 (Conti等卩要求专利保护编码人sAC同工型的分离的多核 苷酸序列、分离的sAC多肽和试验系统，利用它们可能能够鉴别抑制sAC 活性的物质。已公开了以下的可能性利用这些物质实现活动精子计数的 可逆性降低，以及它们作为控制男性生育的方法的用途。John Herr工作组证明从精子中分离和表征人sAC同工型。WO 02/20745除了要求专利保护编码sAC的核酸之外，还要求专利保护用于鉴 别调节人sAC的表达或活性的物质的试验系统。例如，这些化合物可能选 择性地抑制sAC的活性，从而使精子丧失使卵子受精的能力。因此，这些 sAC抑制剂可能用作非激素避孕用药品。但是，已知的sAC抑制剂表现出特定的问题儿茶酚雌激素(T. Bmim, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1): 58ff)和棉酚(KL Olgiati, Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ff)本身具有毒性，而腺苷类似物仅具有非常微弱的抑制作用(MA Brown和ER Casillas， J Androl 1984， 5:36lff)。 Zippin等所描 述的重组人sAC的抑制剂在某种程度上更为有效(ICs。 ^ 10 pM) (JH Zippin 等人，J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff)。为了提供用于男性节育的方法，对快速、可逆和成功地导致不育的物 质的需求越来越大。这个问题通过提供通式I的化合物解决，(I)其中使用以下的符号R1 氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基，或者C广CV垸基、C广C(5-芳基、C广CV酰基、卤代-C广CV烷基、C广CV 烷基-Ci-C6-烷基、(VC6-垸基-CrCV酰基、d-C6-酰基-CrCV酰 基、CrCV烷基-CrC6-芳基、d-CV芳基-C广C6-垸基或CF3基团， 其中d-CV烷基、CVCV芳基、C!-C6-酰基、卤代-d-CV垸基、 CrC6-垸基-d-CV烷基、d-C6-垸基-d-C6-酰基、d-C6-酰基 -C广CV酰基、C广C6-烷基-d-C6-芳基或d-C6-芳基-d-CV垸基可 以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者 磺酰基-CrC6-烷基、氨磺酰或氰基基团， R2 卣素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷 基，或者C广C6-烷基、C广CV芳基、C广CV酰基、卤代-C广Q-烷基、C广CV 烷基-C广(V烷基、C广C6-垸基-C广CV酰基、C广C6-酰基-d-CV酰 基、CrC6-烷基-C厂C6-芳基、d-Q-芳基-d-C6-垸基或CF3基团， 其中CVC6-垸基、C广C6-芳基、C广CV酰基、卤代-C广C6-垸基、 CrC6-烷基-CrCV烷基、d-C6-垸基-d-C6-酰基、d-CV酰基-CVC6-酰基、CrC6-垸基-d-C6-芳基或CrC6-芳基-C,-C6-烷基可 以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者 磺酰基-Q-CV烷基、氨磺酰或氰基基团， R3 CVd2-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地 取代卤素、可以任选地被单或多取代的CrC6-烷基或CrC6-酰基；或者Q-d2-芳基，其可以用以下基团取代d-C6-垸氧基、羟基、氰 基、C02-(C广C6-烷基)、N-(C广CV烷基)2、 CO-NR4R5或CF3;Cs-d2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、CrC6-垸基、d-CV酰基、d-C6-烷氧基、羟基、 氰基、C02-(d-C6-烷基)、N-(C广Q-烷基)2、 CO-NR4R5或CF3;或者CVC6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、CF3、羟基、氰基、CCV(d-C6-烷基)、C广CV垸基、 C广CV酰基、N-(d-C6-垸基)2、 CO-NR4R5或d-C6-垸氧基， R4 氢；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代Q-CV烷基、d-C6-酰基、CrCV烷氧基或CF3;CVd2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-C6-垸基、CKV酰基、d-C6-垸氧基、N-d-CV垸基-<:1-(:6-垸基、CF3或氰基；或者(Vd2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广CV烷基、CrCV酰基、C广C6-烷氧基、N陽C,-CV烷基-CrC6-垸基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrCV垸基， R5 氢；CrC6-烷基-C3-CV环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C,-C6-垸基、d-CV酰基、CVQ-烷氧基或CF3; CVCV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广C6-烷基、Q-Q-酰基、d-CV烷氧基或CF3;C6-C,2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-CV垸基、Cr(V酰基、d-CV烷氧基、N-d-(V烷基-C广CV垸基、CF3或氰基；或者Cs-C,2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广C6-烷基、d-Q-酰基、d-C6-烷氧基、N-d-C6-烷基-CrC6-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrC6-烷基， W和rS—起形成5-8元坏，所述环可以包含其它杂原子，和 X 磺酰基、(CH丄或羰基基团， Y -(C恥-或國CH:CH陽， n 1-4，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，它们克服已知的缺 陷，并表现出改良的性能，即表现出良好的效力、良好的溶解性和稳定性。根据本专利技术的化合物抑制可溶性腺苷酸环化酶，因此防止精子获能， 从而提供男性节育。烷基在每种情况下意指直链或支链垸基残基，例如甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。烷氧基在每种情况下意指直链或支链烷氧基残基，例如甲氧基-、乙氧 基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧 基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中使用以下符号　Ｒ↑［１］　氢、卤素、ＣＦ↓［３］、任选地为多饱和的且任选地被多取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；或者　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或ＣＦ↓［３］基团，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、氨磺酰或氰基基团，　Ｒ↑［２］　卤素、ＣＦ↓［３］、任选地为多饱和的且任选地被多取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；或者　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或ＣＦ↓［３］基团，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B布赫曼，B门岑巴赫，D科泽蒙德，M弗里奇，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]