可溶性腺苷酸环化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物以及它们的生产和作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明可溶性腺苷酸环化酶抑制剂 本专利技术涉及可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂及其生产和用于生产避孕用药品的用途。 目前有大量的现代避孕方法用于女性，但很少有用于男性节育的方法(避孕套和绝育)。迫切需要开发可靠的、新的男性节育方法。由“男性避孕药(male pill)”导致的不育应该是可逆的，并且应该与现有的用于女性的方法同样有效。不育应该较快产生，并且应该持续尽可能长的时间。这种避孕方法应该不具有副作用，并且制剂可以是非激素性和激素性的。可能的切入点是调节在卵子受精中起重要作用的酶可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的活性。这种酶主要在睾丸干细胞中表达并存在于成熟精子中。 在1999年，作者Levin和Buck成功地从大鼠睾丸中纯化并克隆了sAC的同工型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96(1)79-84)。 重组大鼠酶可以由碳酸氢盐刺激。已利用抗体证明所述酶的催化域定位于睾丸、精子、肾和脉络丛。这些公开是申请WO 01/85753的主题，其在美国被授权(US6544768)。 WO01/21829(Conti等)要求专利保护编码人sAC同工型的分离的多核苷酸序列、分离的sAC多肽和试验系统，利用它们可能能够鉴别抑制sAC活性的物质。已公开了以下的可能性利用这些物质实现活动精子计数的可逆性降低，以及它们作为控制男性生育的方法的用途。 John Herr工作组证明从精子中分离和表征人sAC同工型。WO02/20745除了要求专利保护编码sAC的核酸之外，还要求专利保护用于鉴别调节人sAC的表达或活性的物质的试验系统。例如，这些化合物可能选择性地抑制sAC的活性，从而使精子丧失使卵子受精的能力。因此，这些sAC抑制剂可能用作非激素避孕用药品。 但是，已知的sAC抑制剂表现出特定的问题儿茶酚雌激素(T.Braun，Proc Soc Exp Biol Med 1990，194(1)58ff)和棉酚(KL Olgiati，Arch BiochemBiophys 1984，231(2)411ff)本身具有毒性，而腺苷类似物仅具有非常微弱的抑制作用(MA Brown和ER Casillas，J Androl 1984，5361ff)。Zippin等所描述的重组人sAC的抑制剂在某种程度上更为有效(IC50≤10μM)(JH Zippin等人，J Cell Biol 2004，164(4)527ff)。 为了提供用于男性节育的方法，对快速、可逆和成功地导致不育的物质的需求越来越大。 这个问题通过提供通式I的化合物解决， 其中使用以下的符号 R1氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者 C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团， R2卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者 C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团， R3 C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、可以任选地被单或多取代的C1-C6-烷基或C1-C6-酰基；或者 C6-C12-芳基，其可以用以下基团取代C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；或者 C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、CF3、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或C1-C6-烷氧基； R4氢； C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3； C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者 C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者 可以任意取代的C1-C6-烷基， R5氢； C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3； C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者 C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者 可以任意取代的C1-C6-烷基， R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，和 R6 C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷基环-C3-C6-烷基、C1-C6-烷基-C6-C12-芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷基环-C3-C6-烷基、C1-C6-烷基-C6-C12-芳基可以任选地用以下基团单或多、相同或不本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中使用以下符号　Ｒ↑［１］　氢、卤素、ＣＦ↓［３］、任选地为多饱和的且任选地被多取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；或者　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或ＣＦ↓［３］基团，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、氨磺酰或氰基基团，　Ｒ↑［２］　卤素、ＣＦ↓［３］、任选地为多饱和的且任选地被多取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基；或者　Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或ＣＦ↓［３］基团，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B布赫曼，D科泽蒙德，B门岑巴赫，M弗里奇，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]