环丁烯二酮化合物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及如式（Ⅰ）所示的新的环丁烯二酮化合物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物。式（Ⅰ）中Ｘ代表通过所述杂环的氮原子连接到分子残基的杂环，或者是通式－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］表示的基团，其中Ｒ↓［２］代表氢原子或烷基，Ｒ↓［３］代表芳基，１，３－二氢－２Ｈ－苯并咪唑基－２－酮基团，或被杂环取代的烷基，ｎ代表０或１，Ｒ↓［１］代表氢原子或烷基，Ｒａ代表单键或亚烷基链，Ａ代表氮原子或ＣＨ基团，Ｅ代表氮原子或ＣＲｅ基团，其中Ｒｅ定义见说明书，Ｒｂ代表如说明书所定义的单键或亚烷基链，Ｗ代表芳基或杂芳基，以及这些化合物的旋光异构体及其与一种可药用酸的加成盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的环丁烯二酮化合物，及其制备方法和含这些化合物的药物组合物。本专利技术的化合物在治疗已知内皮功能失调为致病和/或恶化机理的疾病或病理情况是有用的。这些病状是动脉粥样硬化，存在血管危险因素(脂质代谢障碍(dyslipidaemia)，糖尿病，系统动脉高压)，各种临床形式的心肌或外周局部缺血，心功能不全和各种形式的肺动脉高压。所述化合物在医治正进行心脏移植或血管重渗透，如分流手术，血栓溶解或用或不用支架进行动脉扩张的病人也是有用的。血管利用一氧化氮能力的下降构成了在以上所述疾病和病理状况中所观察到的内皮功能失调的主要机理，并解释了其致病作用(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，43，572；Coronary.Art.Dis.1999，10，277；Coronary.Art.Dis.1999，10，301；Coronary.Art.Dis.1999，10，287；Coronary.Art.Dis.1999，10，295)。在所述病况下，事实上可能是由以下两种主要机理导致内皮功能失调1)与内源性抑制剂抑制内皮NO合酶相关的NO的产量的不足，如ADMA(不对称二甲基精氨酸)的内源性抑制剂，在显示心血管危险因素的病人中其血浆浓度增加(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，43，542；高血压(Hypertension)，1997，29，242；循环(Circulation)，1997，95，2068)，2)在病理情况下产量增加的过氧化阴(O2-)离子导致NO的失活作用(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，43，562；欧洲生物化学杂志(Eur.JBiochem.)1997，245，541；临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1993，91 2546)。在正常情况下，NO产生的主要作用有例如1)通过其血管扩张作用调节动脉血管舒缩性(英国医药杂志(N Engl.J Med.)，1993，329，2002；自然(Nature)，1980，288，373)，2)限制血小板粘附和凝集(药物科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1991，12，87)，3)控制白细胞和单核细胞粘附在内皮细胞上(美国国家科学院院报(Proc.Natl Acad.Sci.USA)，1991，88，4651)，4)抑制血管平滑肌细胞增殖(心血管研究(Cardiovasc.Rse.)，1999，43，580，循环(Circulation)，1993，87，V51)，这就解释了为什么在动脉壁中缺乏NO会导致病理现象，如血管收缩，血栓症，脂质堆积和血管平滑肌细胞增殖。体外实验已可以显示本专利技术的化合物可以对以下实验引发的内皮功能失调和血管利用一氧化氮能力的下降进行限制，这些实验包括以上所述的两种病理生理机制内皮NO合酶的抑制作用和由O2-的产生造成的氧化压力。除了本专利技术的化合物是新的以外，由于这些化合物能够限制内皮功能失调发展的特定药理活性，它们在防止动脉粥样硬化损害的发展，扩展和并发症，尤其在显示血管危险因素的病人(脂质代谢障碍(dyslipidaemia)，糖尿病，动脉高压)，和在治疗各种临床形式的心肌或外周局部缺血，心功能不全和各种形式的肺动脉高压时是有用的。这些化合物还可用于防止正经受分流手术，用或不用支架进行的动脉扩张或其它形式的血管重渗透以及心脏移植病人的血管并发症(痉挛，血栓症，再狭窄，加速的动脉硬化症)。更具体而言，本专利技术涉及式(I)所示的化合物 其中X代表·单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述杂环可被选择性取代，·或者是通式-NR2R3表示的基团，其中R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R3代表选择性取代的芳基，1，3-二氢-2H-苯并咪唑基-2-酮基团，或被具有5到12个环原子，含1到3个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链(C1-C6)烷基，所述杂环被选择性取代。n代表0或1，R1代表氢原子或一直链或支链(C1-C6)烷基，Ra代表单键或一直链或支链(C1-C6)亚烷基链，A代表氮原子或CH基团，但是当Ra代表一单键时，A仅代表CH基团，当n代表0时，A仅代表氮原子，E代表氮原子或CRe基团，其中Re代表氢原子或与W的碳原子相连的键，应当理解的是A和E基团中至少有一个代表氮原子，Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个碳原子选择性被氧原子或硫原子替代。W代表芳基或杂芳基，各基团选择性被取代。其旋光异构体，其水合物，其溶剂合物及其与一种可药用酸的加成盐，应当理解的是-“芳基基团”指的是选自苯基，联苯基，双环八-1，3，5-三烯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基和茚基的基团，-“杂芳基”指的是在以上所限定的芳基中含1-3个选自氧，氮和硫的相同或不同的杂原子，-与“杂环”，“芳基”或“杂芳基”相关的“选择性取代”指的是被一个或多个选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基，直链或支链(C1-C6)烷基硫基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氰基，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷氨基，其中各个烷基部分具有1到6个碳原子并为直链或支链的二烷基氨基，亚甲二氧基的相同或不同基团选择性取代，-“光学异构体”指的是对映异构体和非对映异构体。在可药用酸中，可以提及的是以下作为非限制性的例子氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，醋酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲基磺酸，樟脑酸。本专利技术的化合物优选为式(IA)代表的化合物 其中X，R1，Ra，A，E，Rb和W与式(I)中的定义相同。根据本专利技术实施方案的一个优点，优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中X代表如式(I)中所定义的杂环。根据本专利技术实施方案的另一优点，本专利技术的优选化合物是式(I)的化合物，其中X代表如式(I)所定义的结构式为-NR2R3的基团。特别有利的本专利技术优选化合物是式(I)的化合物，其中X代表1-二氢吲哚基或2，3-二氢-1H-吡咯吡啶-1-基基团，这些基团均被如式(I)中所定义的一个或多个基团选择性取代。更有利的本专利技术的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中X代表如式(I)所定义的结构式为-NR2R3的基团，其中R2代表氢原子，R3代表选择性取代的苯基基团。依据本专利技术相关的实施方案，本专利技术的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中W代表杂芳基，有利的是W代表苯并呋喃基或吲哚基。依据本专利技术相关的实施方案，本专利技术的优选化合物是式(I)中这样的化合物，其中-Rb-W一起形成芳氧基烷基，其中烷基部分具有1到5个碳原子，并为直链或支链形的，芳基部分是被选择性取代的。本专利技术的优选化合物是-3-苯胺基-4-({2-乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮及其甲磺酸盐，-3-(4-氯代苯胺基)-4-({2-乙基}氨基)-3-环丁烯-1，2-二酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ代表：.单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环，其具有５到１２个环原子，含１到３个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子，所述杂环通过所述氮原子连接到分子其它部分上，且所述 杂环可被选择性取代，.或者是通式－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］表示的基团，其中Ｒ↓［２］代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｒ↓［３］代表选择性取代的芳基，１，３－二氢－２Ｈ－苯并咪唑－基－２－酮基团，或被具有５到１２个环原 子，含１到３个选自氧，氮和硫的杂原子，但其中至少含一个氮原子的单环或双环，饱和、部分不饱和或芳族杂环取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，所述杂环可被选择性取代，ｎ代表０或１，Ｒ↓［１］代表氢原子或一直链或支链（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）烷基，Ｒａ代表单键或一直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，Ａ代表氮原子或ＣＨ基团，但是当Ｒａ代表一单键时，Ａ仅代表ＣＨ基团，当ｎ代表０时，Ａ仅代表氮原子，Ｅ代表氮原子或ＣＲｅ基团，其中Ｒｅ代表氢原子或与Ｗ 的碳原子相连的键，应当理解的是Ａ和Ｅ基团中至少有一个代表氮原子，Ｒｂ代表单键或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，其中一个碳原子选择性被氧原子或硫原子替代。Ｗ代表芳基或杂芳基，各基团选择性被取代。以及该化合物的旋光 异构体，其水合物，其溶剂合物及其与一种可药用酸的加成盐，应当理解的是：－“芳基基团”指的是选自苯基，联苯基，双环［４．２．０］八－１，３，５－三烯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，２，３－二氢化茚基和茚基的基团，－“杂芳基”指的是在 以上所限定的芳基中含１－３个选自氧，氮和硫的相同或不同的杂原子，－与“杂环”，“芳基”或“杂芳基”相关的“选择性取代”指的是被一个或多个选自卤素，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基 ，巯基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）三卤代烷基，氰基，硝基，氨基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基，其中各个烷基部分具有１到６个碳原子并为直链或支链的二烷氨基，和亚甲二氧基的相同或不同基团选择性取代，－“光学异构体”指的是对映异构体和非对映异构体。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JL派戈莱昂，JP威莱尼，N维勒纽弗，C索尔伦，MP鲍尔吉戈农，C博伊特温，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]