生产5-苄基-3-糠醇的方法技术

本发明专利技术涉及５－苄基－３－糠醇的合成方法，包括用ＮａＢＨ↓［４］或二氢双（２－甲氧基乙氧基）氢化铝钠还原３－苄基－５－羟甲基－５－烷氧羰基异噁唑啉，得到３－苄基－５，５－双（羟甲基）异噁唑啉，随后在弱质子酸存在下进行还原并用强含水酸进行重排得到５－苄基－３－糠醇。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种合成5-苄基-3-糠醇的方法。现有技术5-苄基-3-糠醇的合成方法对本领域来说是众所周知的，它为合成以商品名苄呋菊酯已知且例如描述于GB 1,168,797中的拟除虫菊酯类杀虫剂中的中间体。例如，专利US 3,466,304要求保护通过苄基氰和琥珀酸二烷基酯的Claisen缩合、随后水解、酯化、保护酮基、甲酰化、环化成5-苄基-3-糠基酯并随后用氢化铝锂还原成醇而合成5-苄基-3-糠醇。该方法特别麻烦，因为它需要无水溶剂且使用氢化铝锂，后者的处理需要多加小心。专利EP 187 345要求保护一种通过由异亚丁基二乙酸酯和合适的醛肟得到的取代异噁唑烷合成取代呋喃的程序。因此，该方法设想使用由二氯异丁烯得到的异亚丁基二乙酸酯或难以制备和发现的二羟基异丁烯(DE 3,243,543和DE 3,415,336)。专利SU 1768601要求保护通过用氢化铝锂还原对应酯合成5-苄基-3-糠醇。该呋喃酯通过2-苄基呋喃与丙炔酸烷基酯在200-250℃下在高压釜中缩合而得到。作为举例所述的条件不断提高或者本身难以在工业规模的装置中实施。因此需要找到新的合成方法，其反应的特征在于产率高、易于放大到工业规模、中间体纯度高且使用市售试剂。概述现已发现一种合成5-苄基-3-糠醇的新方法，该方法能够克服现有技术的已知方法通常具有的缺点。申请人出人意料和令人惊奇地发现了一种合成5-苄基-3-糠醇的新方法，包括如下步骤a)使通过膦酸烷基酯与甲醛的Witting-Horner型反应得到的α-(羟甲基)丙烯酸烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠的水溶液存在下进行缩合反应，得到3-苄基-5-羟甲基-5-烷氧羰基(carboxyalkyl)异噁唑啉；b)用硼氢化钠或用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠还原3-苄基-5-羟甲基-5-烷氧羰基异噁唑啉，得到3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉；c)将3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉氢化，随后重排得到3-苄基-5-糠醇。所述方法的特征在于几个容易工业实施的步骤、高产率以及由市场上易于得到且与已知技术所指出的原料，其中尤其是难以发现且昂贵的二氯或二羟基异丁烯(Organic Syntheses(有机合成)Vol.75，第89-97页(1997))相比具有合理成本和处理更安全的试剂开始。附图描述附图说明图1为合成5-苄基-2-羟甲基呋喃醇的示意图。专利技术详述本专利技术的目的是一种合成5-苄基-3-糠醇的方法，包括如下步骤a)使α-(羟甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠(NaOCl)存在下进行缩合反应，得到3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基(carboxymethyl)异噁唑啉；b)用硼氢化钠(NaBH4)或用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)还原3-苄基-5-羟甲基-5-甲氧羰基异噁唑啉，得到3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉；c)将3-苄基-5，5-双(羟甲基)异噁唑啉进行催化氢化，随后重排得到5-苄基-3-糠醇。根据本专利技术的合成方法，步骤a)的缩合反应优选在芳族或脂族卤代溶剂中进行。最优选脂族卤代溶剂且特别是具有1-2个碳原子的氯代脂族溶剂。特别优选二氯甲烷。该技术在-10℃至80℃的温度下进行；优选-10℃至50℃的温度范围；特别优选-10℃至30℃的温度。步骤a)的缩合反应在活性氯滴定度为5-10％p/p的次氯酸钠水溶液存在下进行。优选滴定度为8-10％p/p。特别优选滴定度为10％p/p。步骤b)使用硼氢化钠的还原反应在C1-C4脂族醇或其混合物中进行，特别优选使用甲醇。当使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠时，该反应在选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷或其混合物的脂族或芳族溶剂中进行。特别优选使用甲苯。步骤b)的还原反应温度为-15℃至30℃，优选-10℃至25℃。该还原反应优选使用硼氢化钠颗粒(10-40目)在甲醇中进行或使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯中进行，后一情形下特别优选二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％p/p甲苯溶液(Synhydrid_)。步骤c)的氢化反应在0.5-40巴的氢气压力下进行；优选范围为1-20巴；特别优选的范围为1-10巴。氢化温度为15-100℃；优选范围为20-60℃。用于氢化反应中的催化剂为常用于催化氢化的那些，其未负载或负载于合适的惰性基质上。催化剂的典型实例是PtO2、PtO、阮内镍、碳载Pt、碳载Pd、BaSO4载Pd、Al2O3载Pd、Al2O3载Pt、碳载Ru。优选碳载Pd、PtO2和阮内镍。特别优选阮内镍。步骤c)的氢化反应在C1-C4醇溶剂或其混合物中或在所述C1-C4醇的水醇混合物中进行，其中所述混合物的水量为该溶液的7-50％v/v。优选将甲醇作为该醇。优选甲醇/水混合物的水量为10-30％v/v。特别优选含有15-20％v/v水的甲醇/水混合物。步骤c)的氢化反应在弱有机或无机质子酸如乙酸、丙酸、丁酸、硼酸存在下进行。特别优选乙酸和硼酸。在步骤c)的氢化反应结束后，如EP 187 345所述用强无机酸的水溶液处理残余物。优选HCl的10％(p/v)溶液。本专利技术合成方法的额外优点是使用诸如α-(羟甲基)丙烯酸的低级烷基(即1-4个碳原子的烷基)酯和苯乙醛肟的基础试剂，它们易于从市场上购得或可根据Villieras J.et Rambaud M.在Organic Syntheses 66，第220-224页(1988)以及Synthesis(合成)，(4)(1983)，第300-301页中的描述进行合成而得到α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯或如J.March Advanced OrganicChemistry所述进行合成而得到苯乙醛肟，其中α-(羟甲基)丙烯酸的低级烷基酯优选为α-(羟甲基)丙烯酸甲基酯、乙基酯或丙基酯，更优选α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯。表征本专利技术方法的工序包括易于使用标准试剂如次氯酸钠、硼氢化钠、氢气和催化剂以高产率实现的反应。具体而言，使用诸如硼氢化钠或已知为VITRIDE的二氢双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)的还原试剂，它们是危险性比文献中描述的其他还原剂如LiAlH4低得多的试剂，但能够获得优异的产率。另外，还使用低成本且易于得到的基础试剂，如α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟。根据申请人所进行的实验，本专利技术方法允许通过一系列易于进行的中间反应得到5-苄基-3-糠醇，这些反应的特征在于产率为70％以上至90％以上，溶剂和试剂均为市售，反应条件温和且易于控制，由诸如市售或可通过本领域众所周知的反应合成的α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟的基础试剂开始，其特征在于产率高，如下列实施例所述的那些产率。反应产物和中间体借助HPLC、TLC、GC和NMR分析技术1H和13C进行表征。下面描述本专利技术的某些示例性但非限制性的实施例。实施例1合成α-(羟甲基)丙烯酸乙基酯在容量为1升的反应器中加入96g(3.2mol)多聚甲醛、8ml 1N正磷酸(H3PO4)和220ml H2O。将其加热至90℃并保持1小时30分钟。结果溶液变澄清。将其冷却至室温并在强搅拌下依次加入60本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成５－苄基－３－糠醇的方法，包括如下步骤：　　　　ａ）使α－（羟甲基）丙烯酸Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯与苯乙醛肟在次氯酸钠（ＮａＯＣｌ）存在下进行缩合反应，得到３－苄基－５－羟甲基－５－甲氧羰基异噁唑啉；　　　　ｂ）用硼氢化钠（ＮａＢＨ↓［４］）或用二氢双（２－甲氧基乙氧基）氢化铝钠（ＮａＡｌＨ↓［２］（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］）↓［２］）还原３－苄基－５－羟甲基－５－甲氧羰基异噁唑啉，得到３－苄基－５，５－双（羟甲基）异噁唑啉；　　　　ｃ）将３－苄基－５，５－双（羟甲基）异噁唑啉进行催化氢化，随后重排得到５－苄基－３－糠醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V博尔扎塔，D布兰卡莱奥尼，G罗西尼，L达达莫，
申请(专利权)人：埃杜拉有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]