本发明专利技术提供５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮苯磺酸盐或其溶剂化物；制备该盐的方法，含有该盐的药物组合物和该盐在药物中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4－二酮苯磺酸 ...的制作方法
本专利技术涉及新化合物，尤其涉及某些噻唑烷二酮的新型盐的新药物，涉及制备所述化合物的方法和化合物在药物中的用途。EP-A-0306228涉及某些具有降低血糖和促血清脂质减少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0306228的实施例30的化合物是5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。WO 94/05659公开了EP-A-0306228的化合物的某些盐。WO 94/05659的优选盐是马来酸盐。我们现在制备和表征了化合物(I)的苯磺酸盐(下文也称为“苯磺酸盐”)，发现所形成的苯磺酸盐的新形式是尤其稳定的，因此适合于大批制备和处理。苯磺酸盐还具有高熔点，具有良好整体流动性。因此，苯磺酸盐出乎意料地可用于大规模药物加工，尤其适用于大规模研磨。新的盐还可通过有效和经济的方法制备，尤其适合于大规模制备。新苯磺酸盐还具有有用的药物性质，尤其显示用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病和其某些并发症。因此，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐(苯磺酸盐)或它们的溶剂化物。现已发现苯磺酸盐存在超过一种的多晶型物。本专利技术扩展至所有多晶型物，无论是纯多晶型物，还是与其它物质，例如另一种多晶型物的混合物。因此苯磺酸盐的新多晶型物称为I型、II型和III型。本专利技术合适地提供用至少一种如下数据表征的苯磺酸盐或其溶剂化物光谱数据，包括红外光谱、拉曼光谱、X-射线粉末衍射图，碳或氢核磁共振波谱数据，和熔点数据。一方面，本专利技术提供苯磺酸盐I型，或其溶剂化物。另一方面，本专利技术提供苯磺酸盐II型，或其溶剂化物。另一方面，本专利技术提供苯磺酸盐III型，或其溶剂化物。在具体方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐I型，其特征在于其提供(i)包含在约1620和1168cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)包含在约3065，896和654cm-1的峰的拉曼光谱；和/或(iii)包含在约9.9和25.9°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。在一优选方面，苯磺酸盐I型提供基本上与附图说明图1一致的红外光谱。在一优选方面，苯磺酸盐I型提供基本上与图2一致的拉曼光谱。在一优选方面，苯磺酸盐I型提供基本上与表1或图3一致的X-射线粉末衍射(XPDR)图。在一优选方面，苯磺酸盐I型提供基本上与图4一致的固态13C NMR波谱。在具体方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐II型，其特征在于(i)包含在约1646，837，565和523cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)包含在约1695，1550和664cm-1的峰的拉曼光谱；和/或(iii)包含在约6.3，8.1，10.3，12.3和14.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。在一优选方面，苯磺酸盐II型提供基本上与图5一致的红外光谱。在一优选方面，苯磺酸盐II型提供基本上与图6一致的拉曼光谱。在一优选方面，苯磺酸盐II型提供基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XPDR)图。在一优选方面，苯磺酸盐II型提供基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。在更优选方面，苯磺酸盐II型提供熔化温度范围175-185℃，例如177.6-180.3℃。在最优选方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐II型，其特征在于它提供(i)基本上与图5一致的红外光谱；和(ii)基本上与图6一致的拉曼光谱；和(iii)基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图；和(iv)基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。在具体方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐III型，其特征在于(i)包含在约1313，1163，706，568和519cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)包含在约2920，1442，1207，1144，658和308cm-1的峰的拉曼光谱；和/或(iii)包含在约11.5，12.0，13.1，17.8和18.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。在一优选方面，苯磺酸盐III型提供基本上与图9一致的红外光谱。在一优选方面，苯磺酸盐III型提供基本上与图10一致的拉曼光谱。在一优选方面，苯磺酸盐III型提供基本上与表3或图11一致的X-射线粉末衍射(XPDR)图。在一优选方面，苯磺酸盐III型提供基本上与图12一致的固态13C NMR波谱。在更优选方面，苯磺酸盐III型提供熔化温度范围(melting range)173-183℃，例如176.9-177.3℃。在最优选方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐III型，其特征在于它提供(i)基本上与图9一致的红外光谱；和(ii)基本上与图10一致的拉曼光谱；和(iii)基本上与表3或图11一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图；和(iv)基本上与图12一致的固态13C NMR波谱。如上所述，苯磺酸盐形成溶剂化物，合适的溶剂化物是可药用的溶剂化物，包括水合物。在另一具体方面，本专利技术提供5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物(下文也称为苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物)，其特征在于它提供(i)包含在约3541cm-1的峰的红外光谱；和/或(ii)包含在约893和317cm-1的峰的拉曼光谱；和/或(iii)包含在约9.5，13.3，20.1和26.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。在一优选方面，苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与图13一致的红外光谱。在一方面，苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与图14一致的拉曼光谱。在一方面，苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与表4或图15一致的X-射线粉末衍射(XPDR)图。在一方面，苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供熔化温度范围176-184℃，例如180.4-180.7℃。本专利技术包括以纯形式分离的或与其它物质混合的苯磺酸盐或其溶剂化物。因此，在一方面，本专利技术提供分离形式的，即基本上分离任何杂质的苯磺酸盐或其溶剂化物。因此，在具体方面，本专利技术提供基本上纯形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。在另一方面，本专利技术提供结晶形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。此外，本专利技术提供固体可药用的形式，例如固体剂型，尤其是适用口服给药的苯磺酸盐或其溶剂化物。此外，本专利技术还提供可药用的形式，尤其是粒状形式的苯磺酸盐或其溶剂化物，该形式尤其能够被研磨。本专利技术因此还提供研磨形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。此外，本专利技术提供可药用的形式，尤其是粒状形式的苯磺酸盐或其溶剂化物，该形式具有良好流动性质，尤其是良好整体流动性质。本专利技术还提供制备苯磺酸盐的方法，其特征在于5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐，优选分散或溶解在合适溶剂中，与合适来源的苯磺酸根离子反应，和回收苯磺酸盐或其溶剂化物。合适的反应溶剂是链烷醇，例如丙-2-醇或烃，例如甲苯；酮，例如丙酮；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如四氢呋喃；腈，例如乙腈；或卤代烃，例如二氯甲烷；或水；或有机酸，例如乙酸；或它们的混合物。苯磺酸根离子的来源方便地是苯磺酸，苯磺酸可以固体或以例如水，醚，酮，腈或低级醇，例如甲醇，乙醇或丙-2-醇或它们的混合物中的溶液加入。例如，可以将苯磺酸在丙-2-醇或四氢呋喃(THF)中的本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物５－［４－［２－（Ｎ－甲基－Ｎ－（２－吡啶基）氨基）乙氧基］苄基］噻唑烷－２，４－二酮苯磺酸盐或其溶剂化物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁S克雷格，迈克尔J米伦，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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