提高克拉维酸钾生产、包装和贮运过程中其稳定性的方法技术

本发明专利技术公开了一种提高克拉维酸钾生产、包装和贮运过程中其稳定性的方法，该方法包括以下步骤：在克拉维酸钾的配制、过滤、成盐、液固分离和干燥的生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在３０％以下，并通以惰性气体保护；克拉维酸钾的包装和贮存采用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。试验表明，采用本方法保护的克拉维酸钾稳定性高，有效期可达２年以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种提高β-内酰胺酶抑制剂稳定性的方法，尤其涉及一种提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性的保护方法。
技术介绍
克拉维酸钾是一种β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增强β-内酰胺类抗生素对抗多种耐药菌株的活性。目前，阿莫西林或替卡西林与克拉维酸的复合制剂被广泛应用于临床。克拉维酸钾极不稳定，遇热遇湿很快降解，遇氧还会发生爆炸，因此在克拉维酸钾生产、包装和贮运过程中必须采取相应的措施以提高其稳定性，防止其降解和爆炸。克拉维酸钾的生产工艺主要包括以下步骤克拉维酸胺配制、脱色、过滤、成盐、液固分离和干燥过程。现有技术中为了提高克拉维酸钾的稳定性，通常在克拉维酸钾的生产过程中采取低温低湿防氧措施。药品生产环境相对湿度一般控制在45-65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。克拉维酸钾的包装和贮存多采用铝塑复合袋，为了防止发生爆炸，多采用把盛装好的铝塑复合袋抽成真空状态，而一般真空度达到-0.09MPa以下时，会影响克拉维酸钾的粒子分布状态，其结果是一旦克拉维酸钾同阿莫西林钠或替卡西林钠混合时可能影响混合物的混合均匀度，导致粉针剂的含量不合格。总之，目前还没有一种行之有效的方法以提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性的保护性方法。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的在克拉维酸钾的配制、过滤、成盐、液固分离和干燥的生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；克拉维酸钾的包装和贮存采用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。其中所述的惰性气体是氮气或氮气与其它惰性气体(例如氦气、氖气等)的混合气体，优选为氮气，更优选为纯度≥99.5％(体积百分比)的氮气。铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％(体积百分比)。上述方法中还包括将所制备的克拉维酸钾在0～8℃下进行包装、运输和贮存。本专利技术采用氮气保护以提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性，是一种经济、简单的隔氧方法，采用氮气保护下生产克拉维酸钾，即可有效减少克拉维酸钾的降解，而且可以避免发生爆炸的可能性。药品生产环境相对湿度一般控制在45～65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。经过反复对比试验和摸索，发现相对湿度30％以下是生产克拉维酸钾的适宜湿度，在此湿度下，克拉维酸钾降解不明显。中国药典2000版规定克拉维酸钾的贮藏方法为严封，在-20℃以下干燥处保存。采用本专利技术的方法所生产和包装的克拉维酸钾在0～8℃下保存，长期试验表明，克拉维酸钾降解不明显，有效期可达2年以上，说明本方法可有效提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性。以下通过实施例进一步阐明本专利技术的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本专利技术的范围。具体实施例方式利用本专利技术保护方法进行克拉维酸钾的生产、包装和贮运(1)2-乙基己酸钾溶液的配制在反应罐中加入20kg 2-乙基己酸钾和1500L正丁醇，搅拌使溶解，无菌过滤，滤液降温至15℃备用。(2)克拉维酸胺溶液脱色在脱色罐内加入正丁醇3000L，搅拌下加入克拉维酸胺54.2kg使其溶解，加热到25℃，加入35kg活性炭和30kg助滤剂，脱色20分钟，过滤、再无菌过滤至克拉维酸钾结晶罐。(3)克拉维酸钾的结晶、过滤、干燥和包装将克拉维酸胺滤液降温至15℃，搅拌下加入2-乙基己酸钾溶液，冷至0℃，在此温下搅拌1小时，加克拉维酸钾晶种，停止搅拌养晶，离心洗涤，干燥包装。上述整个生产过程中都在氮气保护下进行。氮气由空气制氮机(规格型号FDA，北京飞达捷解气体分离技术有限公司制造)产生，当氮气达到99.5％的纯度时，氮气即可利用。氮气的纯度由智能测氧仪(规格型号YHL，中国航天科技集团公司七零三所生产)自动测试，当纯度达不到99.5％时自动排空。上述整个生产过程中，使用自动除湿机组(规格型号SM-LSO-OS，天津市津港空调设备厂生产)将生产环境的相对湿度控制在30％以下，设定控制湿度范围在20％～27％，当相对湿度＞27％时，除湿启动，当相对湿度＜20％时，除湿停止。本专利技术所制备的克拉维酸钾的质量状况检测1、供试样品将本专利技术实施例所制备的克拉维酸钾充入氮气、0-8℃条件下存放两年。2、试验方法及结果将本专利技术实施例所制备的克拉维酸钾采用铝瓶包装，内充以纯度为99.8％的氮气。氮气由上述的空气制氮机制备，通过软管系统除菌过滤后，通入洁净的无菌铝瓶内，由测氧仪(规格型号OX-100A浙江建德市梅城南加分析仪器厂生产)控制铝瓶内的残氧值，控制铝瓶内的残氧值为0.8％(体积百分比)。将包装好的克拉维酸钾在0～8℃条件下存放两年。根据中国药典2000年版克拉维酸钾质量标准项下的要求，对存放二年的供试品进行全面检查，检查结果见下表 注有关物质指在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合物、反应副产物等。贮存两年的克拉维酸钾经质量检测表明其质量符合中国药典2000年版克拉维酸钾质量标准的各项规定，说明本专利技术方法可有效提高克拉维酸钾在生产、包装和贮运过程中的稳定性。权利要求1.一种，其特征是在克拉维酸钾的配制、过滤、成盐、液固分离和干燥的生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；克拉维酸钾的包装和贮存采用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。2.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述的惰性气体是氮气或氮气与其它惰性气体的混合气体。3.按照权利要求2所述的保护方法，其特征是所述的惰性气体是氮气。4.按照权利要求3所述的保护方法，其特征是所述氮气的纯度大于或等于99.5％。5.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％。6.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是在0～8℃温度下进行克拉维酸钾的包装、运输和贮存。全文摘要本专利技术公开了一种，该方法包括以下步骤在克拉维酸钾的配制、过滤、成盐、液固分离和干燥的生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；克拉维酸钾的包装和贮存采用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。试验表明，采用本方法保护的克拉维酸钾稳定性高，有效期可达2年以上。文档编号C07D499/04GK1740177SQ20041005697公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月24日 优先权日2004年8月24日专利技术者刘贵生, 穆坤芳, 冯兰春 申请人:河北张药股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高克拉维酸钾生产、包装和贮运过程中其稳定性的方法，其特征是：在克拉维酸钾的配制、过滤、成盐、液固分离和干燥的生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在３０％以下，并通以惰性气体保护；克拉维酸钾的包装和贮存采用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘贵生，穆坤芳，冯兰春，
申请(专利权)人：河北张药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]