结晶阿洛西林钠及其制备方法技术

本发明专利技术涉及结晶阿洛西林钠及其制备方法，该结晶在差示扫描量热计和Ｘ－射线粉末衍射图上，显示如说明书中所述的特征数据，该制备方法简便易控、制备成本低廉，生产周期较短，得到的结晶阿洛西林钠比冻干法得到的无定形粉末稳定，而且纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
阿洛西林钠是一种广谱、高效的半合成青霉素。它的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6--7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸钠盐。分子式为C20H22N5NaO6S，结构式为 关于阿洛西林钠的制备方法一般是把阿洛西林酸与氢氧化钠溶液反应制得阿洛西林钠溶液，然后通过冻干得到产品。这种方法得到的往往是无定形粉末，产品稳定性较差，而且生产周期长，成本也较高。另外还可通过溶媒法来制备阿洛西林钠，溶媒法是指产品在溶媒中成盐后再以结晶形式直接从溶媒中析出来或加入不良溶剂使产品析出来的方法，由这种方法得到的产品通常比冻干法得到的产品具有更高的纯度和更好的稳定性。如德国专利DE 2104580是在制备阿洛西林酸的过程中不经分离直接把阿洛西林的乙酸乙酯溶液与异辛酸钠的甲醇-乙醚溶液反应得到阿洛西林的钠盐，但事实上阿洛西林在乙酸乙酯中的溶解度很小，因此该法并无多大的实用价值。另外美国专利US3959258采用的方法是把阿洛西林酸溶于二甲基乙酰胺中，然后再与溶于乙醚-甲醇混合液中的异辛酸钠反应，最后将由此得到的反应液加入到乙醚-甲醇的混合液中析出产品，该法同样使用了大量的混合有机溶剂，从而使得溶剂的回收非常困难，增加了生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结晶阿洛西林钠，其纯度高，比无定形粉末更稳定。本专利技术的另一目的是提供一种结晶阿洛西林钠的制备方法。本专利技术的再一目的是提供一种含有结晶阿洛西林钠的组合物。本专利技术所述结晶阿洛西林钠的图谱特征如下1)、根据差示扫描量热计测得的热流曲线具有224±1℃以上的分解点2)使用Cu-Kα1、λ＝1.5406埃射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度具有如下数值 本专利技术所述结晶阿洛西林钠的制备方法，是将阿洛西林酸悬浮于水或水和有机溶剂醇类、C3-6低级脂肪酮、C2-6腈类、醚类其中的一种形成的溶液中，加入有机或无机碱反应制得阿洛西林钠溶液，然后再加入有机溶剂醇类、C3-6低级脂肪酮、C2-6腈类、醚类其中的一种或它们的混合物，至结晶阿洛西林钠析出，分离，干燥，粉碎得结晶阿洛西林钠。所述的结晶阿洛西林钠的制造方法中，其中有机或无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和异辛酸钠。其中阿洛西林酸与无机或有机碱的当量比为1∶1.0～1.5；阿洛西林酸与有机溶剂醇类、C3-6低级脂肪酮、C2-6腈类、醚类其中的一种或它们的混合物的重量体积比为1∶30-70。本专利技术所述含有结晶阿洛西林钠的组合物，含有结晶阿洛西林钠和其药学上可接受的赋形剂或其他活性成分。药学上可接受的赋形剂可以是粉针用支架剂、抗氧剂以及其他的敷料，其他活性成分是指与阿洛西林钠配伍有效的任何药物，也可理解为含有结晶阿洛西林钠的复方制剂。由本专利技术制备的结晶阿洛西林钠含量高、稳定性好，稳定性实验按照《中华人民共和国药典》附录药物稳定性试验指导原则，符合要求。附图说明附图1结晶阿洛西林钠的X-射线粉末衍射图附图2阿洛西林钠冻干粉的X-射线粉末衍射图具体实施方式本专利技术结晶阿洛西林钠的制备方法中，以下为优选参数反应温度控制在0～20℃，特别是控制在0～10℃；其中无机碱优选碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠；优选的有机溶剂分别是丙酮、乙醇、四氢呋喃，或它们的混合物。优选方式制备的结晶阿洛西林钠，不仅含量高，稳定性好，而且流动性极好，适合于粉针剂的规模化生产。实施例一 制备结晶阿洛西林钠向反应瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，搅拌降温至0～5℃，加入0.58克无水碳酸钠，于0～5℃保温搅拌4小时，过滤，滤液在搅拌下加入250ml丙酮，继续搅拌半小时，静置4小时。过滤，用30ml丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶阿洛西林钠4.2克。纯度99.13％使用DSC差示扫描量热计测定，测得的阿洛西林钠热流曲线显示具有224℃以上的分解点。使用D/Max-RC X-衍射仪，用Cu-Kα1、λ＝1.5406A射线测量，阿洛西林钠晶体的X-射线粉末衍射图(见附图1)按2θ、d-面间距和大于40％的相对强度表示如下 实施例二 制备结晶阿洛西林钠向反应瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，搅拌降温至0～5℃，加入0.95克碳酸氢钠，保温搅拌5小时，过滤，搅拌下加入300ml无水乙醇，继续搅拌半小时，静置4小时，过滤，用20ml无水乙醇洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶阿洛西林钠3.6克。纯度98.82％实施例三 制备结晶阿洛西林钠向反应瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，搅拌降温至0～5℃，滴加5M的氢氧化钠溶液调pH至7.0～8.0，过滤，滤液在搅拌下加入320ml四氢呋喃，继续搅拌半小时，静置4小时。过滤，用20ml四氢呋喃洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶阿洛西林钠3.8克。纯度98.67％实施例四 制备结晶阿洛西林钠向反应瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，搅拌降温至0～5℃，滴加5M的氢氧化钠溶液调pH至7.0～8.0，过滤，滤液在搅拌下加入300ml丙酮/四氢呋喃(1∶1)，继续搅拌半小时，静置4小时。过滤，用30ml丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶阿洛西林钠4.3克。纯度98.89％所得结晶的X-射线与实施例一的一致。实施例五 制备结晶阿洛西林钠向反应瓶中加入10ml水和10ml丙酮，搅拌5分钟，然后加入5克阿洛西林酸，搅拌降温至0～5℃，加入0.58克无水碳酸钠，保温反应4小时。过滤，滤液在搅拌下加入250ml丙酮，继续搅拌半小时，静置4小时。过滤，用25ml丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶阿洛西林钠4.3克。纯度99.05％所得结晶的X-射线与实施例一的一致。以下是关于阿洛西林钠的检测方法有关物质 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含10μg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10％～15％；再分别精密量取对照溶液和供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，任何杂质峰峰面积都应不得大于对照溶液主峰峰面积(2.0％)，各杂质峰峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰峰面积的1.75倍(3.5％)照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(无水磷酸氢二钾4.09g与磷酸二氢钾0.58g，加水使溶解并稀释至1000ml)—乙腈(82∶18)为流动相，检测波长210nm。理论板数按阿洛西林峰计算应不低于1500，阿洛西林峰和其他杂质峰的分离度应符合规定。测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿洛西林对照品适量，精密称定，加0.5％碳酸氢钠溶液5ml溶解，用流动相稀释至刻度，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。权利要求1.一种结晶阿洛西林钠，其特征是1)、根据差示扫描量热计测得的热流曲线具有224±1℃以上的分解点；2)、使用Cu-Kα1、λ＝1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶阿洛西林钠，其特征是１）、根据差示扫描量热计测得的热流曲线具有２２４±１℃以上的分解点；２）、使用Ｃｕ－Ｋα↓［１］、λ＝１．５４０６埃射线测量得到的Ｘ－射线粉末衍射图中的２θ、ｄ－面间距和相对强度具有如下数值：２θｄ　 　相对强度Ｉ／Ｉ↓［０］４．１５－４．４５２０．３０－２０．５００．２－０．６１６．６０－１６．８５５．２０－５．４００．８－１．０１７．６０－１７．９５４．９０－５．１００．４－０．７　 　２３．９０－２４．１０３．６０－３．８００．３－０．７２５．７０－２６．００３．４０－３．５００．４－０．７２５．９０－２６．１５３．３０－３．５００．４－０．８２６．２０－２６．４０３ ．３５－３．４５０．４－０．７３２．６０－３２．９０２．６５－２．８００．２－０．６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯建平，赵凯，苑洪忠，阙日明，
申请(专利权)人：北京市圣普华医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]