从N-苄基邻苯二甲酰亚胺制备1,1,3,3-四烷基异吲哚啉的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备异吲哚啉的１，１，３，３－四烷基衍生物的方法，该方法包括通过用在甲基叔丁基醚中从镁和烷基卤化物制备的格氏试剂处理，将Ｎ－苄基邻苯二甲酰亚胺转变为Ｎ－苄基－１，１，３，３－四烷基异吲哚啉，和使所得的中间体在氢和基于负载的钯的催化剂存在下经受氢解反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,1,3,3－四烷基异吲哚啉的方法
本专利技术涉及制备异吲哚啉衍生物，特别是具有如下通式(I)的1，1，3，3-四烷基衍生物的方法 其中R基团表示含1至8个碳原子的(异)烷基。取代的异吲哚啉可以具有许多令人感兴趣的应用，例如，在颜料或自由基反应引发剂的合成中作为中间体。为此，异吲哚啉的合成已成为众多研究和探索的主题。特别地，关于四烷基异吲哚啉的合成，例如已经通过二炔丙基胺和乙炔在基于镍的催化剂(G.P.Chiusoli，L.Pallini，G.Terenghi，″Transition Metal Chemistry″1983，8，189)或基于钴的催化剂(G.P.Chiusoli，L.Pallini，G.Terenghi，″Transition MetalChemistry″1984，9，360)存在下的环二聚制备了这些化合物。四烷基异吲哚啉还通过二炔丙基胺在基于钯的催化剂存在下的碳基化反应而制备。反应形成了环戊二烯酮中间体，该中间体与乙烯反应形成加合物，该加合物随后又被脱羰基化和芳构化，由此得到需要的四烷基异吲哚啉(G.P.Chiusoli，M.Costa，S.ReVerberi，G.Salerno，M.G.Terenghi，″Gazzetta Chimica Italiana″1987，117，695)。然而，由于需要制备用作原料的二炔丙基胺，这些合成方法是危险的。有很大实际兴趣的是由Rizzardo及其合作者所提出的合成方法，该合成方法包括N-苄基邻苯二甲酰亚胺与格氏试剂的反应作为第一步骤。由Rizzardo所描述的唯一实例是1，1，3，3-四甲基异吲哚啉的合成，并且在该例中，从甲基碘和镁(分别为6和6.25当量)开始制备格氏试剂，首先乙醚使用接着使用甲苯作为溶剂，在回流温度下4小时后，以37％的收率得到了中间体N-苄基-1，1，3，3-四甲基异吲哚啉。然后在5％钯/碳催化剂存在下，在冰醋酸中用氢处理N-苄基-1，1，3，3-四甲基异吲哚啉。在室温和等于4个大气压的氢气压力下反应3小时后，以96％的收率得到1，1，3，3-四甲基异吲哚啉(I，R＝CH3)(P.G.Griffiths，G.Moad，E.Rizzardo，D.H.Solomon，″AustralianJournal of Chemistry″1983，36，397)。而且在该情况下，尽管N-苄基邻苯二甲酰亚胺不是市售的原料，但它可以容易和快速地制备，例如通过用苄基溴或苄基氯处理邻苯二甲酰亚胺的钾盐，或者通过邻苯二甲酸酐与苄胺的反应。但是，Rizzardo及其合作者的方法有两个主要的缺点1.由于对安全问题的新的注意及源于此的新的更加严格的法规，一度被广泛采用的乙醚的使用目前因为其高度的易燃性和容易产生过氧化物(过氧化物又产生爆炸的危险)而产生了明显的问题；2.虽然在第二段中所施加的氢气压力较低，但它明显要求使用适宜于在压力下操作的设备，因此它导致了更复杂的处理，并且如果没有所述的设备，它将导致成本增加。本专利技术人现已发现，可以按照一种比迄今为止所描述的那些方法明显更简单并且解决了与那些方法相关的问题的方法来制备1，1，3，3-四烷基异吲哚啉。这种在所公开的权利要求中描述的改进方法使用N-苄基邻苯二甲酰亚胺作为原料，如上面提到的，N-苄基邻苯二甲酰亚胺可以容易和快速地例如通过用苄基卤如苄基溴或苄基氯处理邻苯二甲酰亚胺的碱性盐(例如钾盐)制备(收率分别为65和57％)，或者，并且优选地，通过邻苯二甲酸酐与苄胺的反应来制备(收率为95％)。通过用在甲基叔丁基醚中从镁和烷基卤化物制备的格氏试剂处理，N-苄基邻苯二甲酰亚胺由此被转变为N-苄基-1，1，3，3-四烷基异吲哚啉。可以使用的烷基卤化物是碘化物，还有溴化物和氯化物。它们通常与镁等摩尔量地使用，或在稍微过量(最高10％，但优选3至9％)的任意一种试剂存在下使用。再有，根据所选卤化物和/或由此产生的格氏试剂的更高或更低的活性，烷基卤化物/N-苄基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比可以为4至10，并可以每次进行优化。最佳的结果通常采用5至9的比例得到。溶剂的选择是特别重要的。实际上众所周知，格氏试剂是在醚中制备的。但是，如果与N-苄基邻苯二甲酰亚胺的反应是在醚存在下进行的，那么该反应不能完成，而是停止在含羟基的中间体产物。因此，需要在醚中制备格氏试剂，并随后在另一种具有更高沸点的溶剂(通常为芳香族溶剂如甲苯)中使用格氏试剂醚可以然后在反应期间通过蒸馏被除去，这样，反应被完成，给出了要求的产物。这种要求使得通常用于制备格氏试剂的很多醚都不能使用，例如丁醚(2O，沸点为142-143℃)，或butyl diglime(2O，沸点为256℃)。虽然四氢呋喃被广泛用于格氏试剂的制备中，但令人惊讶地，它在N-苄基邻苯二甲酰亚胺的四烷基化反应中给出较低的收率。另一方面，甲基叔丁基醚是优异的溶剂，因为尽管与乙醚相比它明显不易挥发，但它具有可以接受的沸点(55-56℃)，且不导致过氧化物的形成。在合成的最后阶段，在基于5％钯/碳的催化剂存在下，在冰醋酸中用氢处理N-苄基-1，1，3，3-四烷基异吲哚啉。现已惊奇地发现，不仅可以在室温和大气压下进行该反应，而且更剧烈的条件和甚至过度延长的反应时间导致收率的降低，原因可能是连续反应的活化。因此可以进行整个合成而不需要借助于能够在压力下操作的设备。因此，作为本专利技术目的的所述方法具有其它的优点，例如在某些情况下可以只使用5当量的格氏试剂。借助于以下的实施例进一步描述本专利技术，提供这些实施例只是为了举例说明的目的，并不限制本专利技术的范围。实施例1(1，1，3，3-四甲基异吲哚啉的合成)a)N-苄基-1，1，3，3-四甲基异吲哚啉的合成 在惰性气氛中，向反应器中加入5.9克(0.24摩尔)镁屑和50毫升无水甲基叔丁基醚，然后以维持溶剂在回流温度的速度滴加稀释在100毫升无水甲基叔丁基醚中的16毫升(36.5克；0.26摩尔)甲基碘。在加料结束后，加热混合物以再保持回流30分钟，然后以维持80℃温度的速度加入11.8克(0.05摩尔)N-苄基邻苯二甲酰亚胺在150毫升无水甲苯中的溶液。同时通过蒸馏除去甲基叔丁基醚。在加料结束后，完成醚的脱除，并将混合物加热至回流温度(约110℃)，随后在此温度下再搅拌4小时。一旦证实底物完全转化(借助于GC和TLC)，将反应混合物冷却至室温，加入石油醚，将所述混合物在空气中搅拌2小时(在此期间所述溶液变为紫色)，然后在硅藻土上过滤，用石油醚洗脱。从滤液(黄色)中减压脱除溶剂，并用碱性的氧化铝柱(活性1)纯化所得的残余物，用99∶1的石油醚/乙酸乙酯洗脱。得到了气相色谱标定等于82％的4.5克中间体N-苄基-1，1，3，3-四甲基异吲哚啉(0.014摩尔；收率28％)。b)1，1，3，3-四甲基异吲哚啉的合成 在惰性环境中，将80毫升冰醋酸、4.5克82％的N-苄基-1，1，3，3-四甲基异吲哚啉(0.014摩尔)和0.8克5％钯/碳加入玻璃反应器中。将反应器置于氢气气氛中，并在环境压力和室温下搅拌混合物3小时，此后，借助于GC和TLC证实底物完全转化。在硅藻土上过滤反应混合物，并用醋酸洗涤。通过减压蒸馏来脱除醋酸，得到油性残余物，向其中加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有如下通式（Ⅰ）的异吲哚啉的１，１，３，３－四烷基衍生物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ基团表示含１至８个碳原子的（异）烷基，该方法包括：ａ．通过在芳香族溶剂中用格氏试剂处理Ｎ－苄基邻苯二甲酰亚胺来制备中间体 Ｎ－苄基－１，１，３，３－四烷基异吲哚啉，所述格氏试剂是在甲基叔丁基醚中从镁和烷基卤化物制备的；ｂ．在步骤（ａ）的反应过程中连续蒸馏所述的甲基叔丁基醚溶剂；ｃ．使来自步骤（ｂ）的中间体Ｎ－苄基－１，１，３，３－四烷基异吲哚啉 在氢气和负载的钯催化剂存在下，在室温和大气压下经受氢解；ｄ．回收具有通式（Ⅰ）的最终产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M卡尔达拉罗，R波，M里奇，G斯基姆佩尔那，N卡尔迪，
申请(专利权)人：波利玛利欧洲股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]