合成3－酰基氨基吡唑制造技术

公开了生成3－酰基氨基吡唑的方法，包括将N－乙酰基－3－氧代－亚氨基醚化合物在存在碱的条件下与肼盐反应，或将N－乙酰基－3－氧代－亚氨基醚化合物与肼反应。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
合成3-酰基氨基吡唑
本专利技术涉及使用肼或肼盐合成3-酰基氨基吡唑衍生物的方法。
技术介绍
在文献中已知3-酰基氨基吡唑衍生物具有很多用途，例如在药物组合物中可以作为抗肿瘤剂、酶抑制剂和用于阿尔茨海默病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变质性疾病的治疗(参见例如WO 01/12189)；例如漂白稳定剂(参见例如DE 2622761)、杀菌剂(参见例如JP62153283)、在摄影应用中的分散染料(dispersed dyes)(参见例如JP 07295131)；例如染料和墨水的前体(参见例如FR 2167809)和摄影偶合剂中间体的前体(参见例如JP 09278758)。有很多方法生成3-酰基氨基吡唑。最简单的方法是3-氨基吡唑与合适的酰化试剂反应。此方法的问题是酰化试剂与在氮环上的和所希望的氮环外的氨基反应得到产物混合物，这导致低产率和难纯化混合物。在JP 09278758中使用的工序(sequence)为用新戊酰氯化物酰化5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑，产率为72.5％。围绕此问题，WO01/12189描述了很多方法，包括1)氧化氨基吡唑的氨基基团为硝基，用t-BOC(叔丁基氧基碳酸盐)基团保护环中的氮，将硝基基团氢化为胺，用所需试剂酰化并解除环中的氮的保护；和2)双-酰化在氨基吡唑所需环外的氮和环上的氮，然后水解环上的氮基团。长的有关工序(long involved sequence)没有得到高产率，第一种情况包括使用了反应后即为废物原料的保护基团，从而产生处理难题；第二种情况中，加入基团然后再以废物材料将其除去，从而产生处理难题。已知氨基吡唑与酯直接反应得到所需酰基氨基吡唑(J.HeterocyclicChem.26，1713(1989))，但是此工序包括升高温度，而且粗产率仅72％，纯化后为56％。发展简单且高产率合成3-酰基氨基吡唑的方法是个难题。
技术实现思路
本专利技术提供生成3-酰基氨基吡唑的方法，包括在碱的存在下将N-酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物与肼盐反应，或将N-酰基-3-氧代-亚氨-->基醚化合物与肼反应。这是一种高产率合成3-酰基氨基吡唑的简单方法。本专利技术的方法提供以高产率得到的纯酰基氨基吡唑。此方法包括两个预反应，如下：W是肼或肼盐，前提是当W是盐时，反应在碱存在的条件下进行。合适的β-酮腈进行Pinner反应得到亚氨基醚，然后与酰化试剂中和，得到的产物再与肼或肼盐得到高产率的3-酰基氨基吡唑。值得注意的是1和2以互变异构形式存在，此外结构4和5以互变异构形式混合物存在，如下所示。-->在4中，尽管两种互变异构形式反应均得到吡唑，但是有时仍将其分离。此外，4和5还存在其它互变异构形式，包括酰胺和吡唑环上双键位置的互变异构形式。因此，本专利技术中仅标示这些化合物中的一种互变异构体，除非特殊说明，否则其它的互变异构体也包括在本专利技术范围内。本领域中，β-酮腈是化工领域普通的起始原料，并且有些是可购得的。它们与醇R”OH在酸或碱催化剂存在的情况下进行著名的Pinner反应(参看Ann.Chim.(Paris)[14]5，23-27，pp.24-26)得到亚氨基醚2。还已知其它生成亚氨基醚的方法，并可以使用它们生成亚氨基醚。下一步反应包括让酰化试剂3与亚氨基醚2的中和溶液反应，得到酰化亚氨基醚4。由于其他在文献中所报导的方法具有很低的异噁唑光分解率，因此该简单的酰化β-酮-亚氨基醚的方法是新颖的(Tet Let.28(47)，5797(1987))。可以分离产物4而无需进一步纯化然后进行下一步反应，或不将其分离并在相同的反应器中用肼处理，得到酰基氨基吡唑5。如果将反应产物4分离，则在下面的步骤中无需使用碱，但是如果没有分离反应产物，且两个反应在相同的反应器中进行，则必须随肼一起加入额外的肼或强碱。意外的是在最后的反应中，仅生成吡唑；还希望得到三吡唑。正如本专利技术概述中所述，化合物4和5可以以互变异构形式存在。分子式1、2、3、4和5中，R可以是烷基、芳基、杂环或杂原子连接基团。R’可以是烷基、芳基或通过R’中的被全部取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，R”可以是烷基、芳基或杂环基团。X是强酸的共轭碱，例如Cl-、HSO4-、H2PO3-、CF3CO2。Y是任选取代的烷基或芳基基团；H、Cl、Br、OR(R与上述意义相同)；杂环基团的氮原子，如乙内酰脲、苯并三唑、咪唑、琥珀酰亚胺等。Z是Cl、Br、咪唑、OCOR(此处R与上述意义相同)或任何使RCO成为酰化基团的基团。优选，R是任选取代的烷基、芳基，或包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团。优选，R’可以是任选取代的烷基、芳基或通过R’中的被完全取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，并包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团；希望的是X是Cl-、HSO4-基团；Y是H、Cl、Br、OR(R与上述意义相-->同)；Z是Cl、Br、咪唑、或OCOR(此处R与上述意义相同)。更优选，R是任选取代的烷基、芳基、包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分的杂环基团。优选，R’可以是任选取代的烷基、芳基、通过被完全取代的碳原子与化合物剩余部分连接的杂环基团，包含如OH或NH2-的不可电离的或亲核取代部分；R”可以是未被取代的烷基或芳基基团；X是Cl；Y是H；Z是Cl。在上述酰化反应中的碱可以是任何不导致原材料分解的无机或有机碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶(lutidene)、N，N-二甲基氨基吡啶。优选，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，更优选，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，或吡啶。碱的用量可以在2当量-4当量之间变化，但优选在2-3当量之间，更优选在2.2-2.5当量之间。酰化反应的溶剂可以是任何与酰化试剂呈惰性的溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二乙基醚、异丙基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、己烷、庚烷或环己烷。优选，第一步反应的溶剂是甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、乙腈、己烷；更优选，溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。酰化反应温度在-78℃-100℃范围内，但优选在-20℃-20℃范围内，更优选在0℃-5℃范围内。可以进行酰化反应直至其逐渐反应，但优选小于6小时，更优选小于2小时。酰化反应无需在惰性气氛下进行反应，但是需要在无水条件下反应。如果没有分离中间产物4，则需在最终反应中加入特殊的碱或过量的肼。在未分离中间产物4的工序中，合适的碱可以是任何强的无水有机碱，如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷基-7-烯)、1，1，3，3-四甲基胍或DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.0]辛烷)，但是优选三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU，更优选三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。碱-2或过量肼的用量在2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生成3-酰基氨基吡唑的方法，包括将N-乙酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物在存在碱的条件下与肼盐反应，或将N-乙酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物与肼反应。

【技术特征摘要】
2002.10.29 US 10/2827771.一种生成3-酰基氨基吡唑的方法，包括将N-乙酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物在存在碱的条件下与肼盐反应，或将N-乙酰基-3-氧代-亚氨基醚化合物与肼反应。2.根据权利要求1的方法，其中碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷基-7-烯)，1，1，3，3-四甲基胍和DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)。3.根据权利要求1的方法，其中反应表示为式I：其中，R是烷基、芳基、杂环或杂原子基团；R’是烷基、芳基、杂环基团；R”是烷基、芳基、杂环基团；Y是H、烷基或芳基、或通过Y中的杂原子与化合物连接的基团；...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·F·罗马内，S·M·费舍尔，
申请(专利权)人：伊斯曼柯达公司，
类型：发明
国别省市：美国;US