头孢类化合物制造技术

本发明专利技术涉及下式［Ⅰ］所示的化合物或其可药用盐：其中Ｒ↑［１］为低级烷基或羟基（低级）烷基，Ｒ↑［２］为氢或氨基保护基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起形成低级亚烷基；Ｒ↑［３］为－Ａ－Ｒ↑［６］，其中Ａ为键、－ＮＨＣＯ－（ＣＨ↓［２］ＣＯ）↓［ｎ］－、低级亚烷基、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯ－等等，Ｒ↑［６］为下式（ａ）或（ｂ）所示：其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地为氨基、胍基、脒基等等；Ｒ↑［４］为羧基或被保护的羧基；Ｒ↑［５］为氨基或被保护的氨基；本发明专利技术还涉及制备式［Ⅰ］所示化合物的方法，以及涉及包括式［Ⅰ］所示化合物与可药用载体的混合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的头孢类化合物(cephem compounds)及其可药用盐。更具体地，本专利技术涉及具有抗微生物活性的新的头孢类化合物及其可药用盐；新的头孢类化合物及其可药用盐的制备方法；包括所述新的头孢类化合物及其可药用盐的药物组合物；以及治疗人和动物的感染性疾病的方法。专利技术公开本专利技术的一个目的是提供对多种致病微生物具有高活性的新的头孢类化合物及其可药用盐。本专利技术的另一个目的是提供制备所述头孢类化合物及其盐的方法。本专利技术的另一个目的是提供包括所述头孢类化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供治疗由致病微生物所引起的感染性疾病的方法，包括对被感染的人或动物给药所述头孢类化合物。本专利技术的目标头孢类化合物是新的，并且可由以下通式表示 其中R1为低级烷基或羟基(低级)烷基，和R2为氢或氨基保护基，或R1和R2结合在一起形成低级亚烷基； R3为-A-R6，其中A为键、-NHCO-(CH2CO)n-(其中n为0或1)、低级亚烷基、-NH-CO-CO-或 和R6为 或 其中Z1和Z2独立地为-NHCO-或-CONH-，k、q和r独立地为0或1，s和t独立地为0到6的整数，m和p独立地为0到6的整数，和R7、R8、R9和R10独立地为氨基、被保护的氨基、胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基；R4为羧基或被保护的羧基；和R5为氨基或被保护的氨基。对于目标化合物，需要指出以下几点。也就是说，目标化合物包括顺式异构体(Z型)、反式异构体(E型)及其混合物。顺式异构体(Z型)是指具有下式所示局部结构的几何异构体 其中R4和R5各自的定义如上所述， 反式异构体(E型)是指具有下式所示局部结构的另一种几何异构体 其中R4和R5各自的定义如上所述，并且，所有的这些几何异构体及其混合物都包括在本专利技术的范围内。在本专利技术的说明书和权利要求中，为方便起见，这些几何异构体及其混合物的局部结构由下式表示 其中R4和R5各自的定义如上所述。需要指出的另一点是化合物的吡唑基(pyrazoli0)部分也可以以互变异构形式存在，这种互变异构平衡可由下式表示。 其中R1、R2和R3各自的定义如上所述。上述的两种互变异构体都包括在本专利技术的范围内，然而，在本专利技术的说明书和权利要求中，为方便起见，目标化合物只由式(A)的吡唑基表示。本专利技术的头孢类化合物可通过以下所述方法制备。方法1 方法2 方法3 方法4 其中R1、R2、R3、R4和R5各自的定义如上所述，R11为被保护的羧基，Y为离去基团，X 为阴离子，R6a为 或 其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，和R7a、R8a、R9a和R10a独立地为被保护的氨基、被保护的胍基或被保护的脒基，R6b为 或 其中Z1、Z2、k、q、r、s、t、m和p各自的定义如上所述，和R7b、R8b、R9b和R10b独立地为氨基、胍基或脒基，R1a为被保护的羟基(低级)烷基，和R1b为羟基(低级)烷基。原料化合物和可以通过以下方法制备。方法A 方法B 其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、Y和X 各自的定义如上所述，R12为被保护的氨基，R13为被保护的羧基，和R14为氨基保护基。原料化合物和或其盐可以通过后文描述的制备例2-65中所公开的方法或其类似的方法制备。在本说明书的上下文说明中，各种定义的适当的例子详细说明如下。除非另外说明，术语“低级”是指具有1到6个，优选1到4个碳原子的基团。适当的″低级烷基″，和″羟基(低级)烷基″、″被保护的羟基(低级)烷基″和″芳基(低级)烷基″中的″低级烷基″部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选的是C1-C4烷基。适当的″羟基(低级)烷基″包括羟基(C1-C6)烷基，如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，其中优选的是羟基(C1-C4)烷基。适当的由R1和R2形成的″低级亚烷基″包括具有1到6个，优选2到4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基，其中优选的是具有2或3个碳原子的直链亚烷基。适当的用于A的″低级亚烷基″包括具有1到6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和1，2-亚丙基，其中优选的是具有1到3个碳原子的直链亚烷基，最优选的是亚甲基。″芳基(低级)烷基″中的适当的″芳基″部分包括C6-C12芳基如苯基和萘基，其中优选的是苯基。适当的″芳基(低级)烷基″包括单-、二-或三苯基(低级)烷基如苄基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基。适当的″低级烷酰基″，和″低级烷酰基氨基″中的″低级烷酰基″部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基，其中优选的是C1-C4烷酰基。“低级烷氧基羰基″和″低级烷氧基羰基氨基″中的适当的″低级烷氧基”部分包括具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基和己氧基，其中优选的是C1-C4烷氧基。″被保护的氨基″中的适当的″氨基保护基″包括如以下所述的酰基、被取代的或未被取代的芳基(低级)烷叉基、芳基(低级)烷基如单-、二-或三苯基(低级)烷基，等等。适当的″酰基″包括低级烷酰基、单(或二或三)卤代(低级)烷酰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、芳酰基、芳基(低级)烷酰基、芳氧基羰基、芳氧基(低级)烷酰基、芳基乙醛酰基、芳基(低级)烷氧基羰基(其非必要地被适当的取代基取代)等等。优选的″氨基保护基″的例子包括芳基(低级)烷基和酰基，其中更优选的是芳基(低级)烷基、低级烷酰基和低级烷氧基羰基，特别优选的是单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基、C1-C6烷酰基和(C1-C6)烷氧基羰基。优选的″被保护的氨基″的例子包括芳基(低级)烷基氨基和酰基氨基，其中更优选的是芳基(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基和低级烷氧基羰基氨基，特别优选的是单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基氨基和(C1-C6)烷氧基羰基氨基。作为″被保护的胍基″和″被保护的脒基″中的适当的″保护基″，可提及前述对″被保护的氨基″中的″氨基保护基″举例说明的那些。优选的″被保护的胍基″的例子包括酰基胍基(单酰基胍基和二酰基胍基)如2，3-双胍基，其中更优选的是2，3-双胍基。优选的″被保护的脒基″的例子包括酰基脒基(单酰基脒基和二酰基脒基)如N1，N2-双脒基，其中优选的是N1，N2-双脒基。″被保护的羟基(低级)烷基″中的适当的″被保护的羟基″包括酰氧基基团、芳基(低级)烷氧基基团等等。″酰氧基″中的适当的″酰基″部分包括低级烷酰基、单(或二或三)卤代(低级)烷酰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基等等。″芳基(低级)烷氧基″中的适当的″芳基(低级)烷基″部分包括单-、二-或三苯基(低级)烷基等等。适当的″被保护的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式［Ⅰ］所示的化合物或其可药用盐：＊＊＊［Ⅰ］其中Ｒ↑［１］为低级烷基或羟基（低级）烷基，和Ｒ↑［２］为氢或氨基保护基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起形成低级亚烷基；Ｒ↑［３］为－Ａ －Ｒ↑［６］其中Ａ为键，其中ｎ为０或１的－ＮＨＣＯ－（ＣＨ↓［２］ＣＯ）↓［ｎ］－，低级亚烷基，－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯ－或＊＊＊，和Ｒ↑［６］为＊＊＊或＊＊＊其中Ｚ↑［１］ 和Ｚ↑［２］独立地为－ＮＨＣＯ－或－ＣＯＮＨ－，ｋ、ｑ和ｒ独立地为０或１，ｓ和ｔ独立地为０到６的整数，ｍ和ｐ独立地为０到６的整数，和Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地为氨基、被保护的氨基、 胍基、被保护的胍基、脒基或被保护的脒基；Ｒ↑［４］为羧基或被保护的羧基；和Ｒ↑［５］为氨基或被保护的氨基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山中敏夫，村埜贤司，户田彩子，大木秀德，大垣胜，奥田真也，川端浩二，井上敏，三隅启司，伊藤健治，佐藤贤治，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，湧永制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]