一种多西他赛的制备方法技术

本发明专利技术的多西他赛的制备方法，属药物化学中的药物合成技术领域。本发明专利技术将１克Ｃ－７位和Ｃ－１０位羟基被羟基保护基保护的１０－脱乙酰巴卡丁Ⅲ溶于１２ｍｌ吡啶中，加入１．０－１．２克的三丁基膦催化剂，在１０－１５摄氏度条件下搅拌２０分钟，加入含有消旋的β－内酰胺型多西他赛侧链前体２．５克的１０ｍｌ吡啶溶液，在１５－２０摄氏度条件下反应３－６小时，反应结束后加２０ｍｌ的１ｍｏｌ／Ｌ的盐酸终止反应，得到多西他赛中间体的粗品溶液；将溶液浓缩，用柱色谱法进行纯化并回收未反应完的β－内酰胺型多西他赛侧链前体作为下次反应时使用；然后对多西他赛粗品进行水解和重结晶后得到纯度为９９％以上的多西他赛。本发明专利技术具有合成工艺简单，收率高，反应条件温和，使用的试剂毒性低、生产成本低，易实现工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学中的药物合成
，具体涉及抗癌原料药多西他赛的制备的方法。
技术介绍
多西他赛化学名为-β-氨基]-α-羟基苯丙酸苯并氧杂丁环-9-基]酯。分子量807.89，CAS No.114977-28-5，分子式为C43H53NO14结构式为 多西他赛(Docetaxel)是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经人工结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。由于其溶解性能优于紫杉醇，因此药效比紫杉醇强。试管内的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。在活体内，有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐药性。临床研究显示，该药对初始、复治和蒽环类抗拒的转移性乳癌病人，单一使用多西他赛的总平均有效率分别为59％、43％和37％。目前，中国国家食品药品监督管理局批准多西他赛用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗和以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。据有关文献报道，制备多西他赛主要采用直链，侧链，噻唑烷环型侧链和β-内酰胺型侧链三类合成方法。上述方法中存在如下不足a.消旋的直链与带保护基团的10-DAB进行酯化反应存在很大的局限性，不仅需要极为苛刻的反应条件，而且反应的转化率低，能形成C-2’的表位异构化物；b.噻唑烷型侧链存在质量得率不高，反应时间长，反应条件苛刻，使用的试剂较多且毒性大，合成步骤复杂等问题. 中国专利CN95193482.1，CN95193480.5，CN95195914.X，CN96192946.4，CN96192886.7，CN96192884.0，CN97192042.7，CN96199168.2公开了生产商安万特用10-DAB和噻唑烷环型侧链反应合成多西他赛的方法。经过本专利技术人的重复实验发现，该合成工艺质量存在得率不高，反应时间长，反应条件苛刻，使用的试剂较多且毒性大，生产成本较高，不易实现工业化生产等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术之不足，而提供了一种合成工艺简单，收率高，生产成本低的多西他赛的制备方法。本专利技术的制备方法由酯化反应、中间体的纯化与回收、水解反应及重结晶工序组成，其中1、酯化反应将1克C-7位和C-10位羟基被羟基保护基保护的10-脱乙酰巴卡丁III(如图1)溶于12ml吡啶中，加入1.0-1.2克的三丁基膦(Arcos公司生产)催化剂，在10-15摄氏度条件下搅拌20分钟，再加入含有消旋的β-内酰胺型多西他赛侧链前体(如图2，市场上购得)2.5克的10ml吡啶溶液，在15-20摄氏度条件下反应3-6小时，反应结束后加20ml的1mol/L的盐酸终止反应，得中间体(如图3)的粗品溶液；2、中间体的纯化与回收将溶液浓缩，用柱色谱法进行纯化与回收，回收未反应完的β-内酰胺型多西他赛侧链前体(如图4)，未反应完的消旋侧链前体作为下次反应时使用，下次反应时，消旋侧链前体的投料量增加为4克；3.水解反应将前一步多西他赛合成的中间体1克(如图3)，加入2克锌粉，15ml冰醋酸和7ml水，在55摄氏度条件下搅拌反应4-6小时；4、多西他赛粗品的重结晶将多西他赛粗品用柱色谱法纯化，分段搜集纯品，不纯的部分重新过柱，将纯品的馏分浓缩干，用乙酸乙酯在40摄氏度条件下溶解，冷冻析晶2-4小时，抽滤，用纯化水洗涤滤饼3次，即得到纯度为99％以上的多西他赛。本专利技术方法得到的多西他赛，经红外图谱(IR)，紫外图谱(UV)，高效液相(HPLC)检测，该方法制备出的多西他赛图谱与从Sigma公司购买的多西他赛试剂图谱一致，证明该方法制备的产品为多西他赛。本专利技术方法的部分工序及操作条件同现有技术。另外，采用消旋β-内酰胺型多西他赛侧链，用新型高效催化剂三丁基膦的催化下进行酯化反应，立体选择性地得到C-13酯化的产物，反应生成异构体的比例小于2％。反应收率为80％以上。同时，用过量投料的消旋型的β-内酰胺型侧链对未反应完的部分再次通过柱层析的方法进行回收。本专利技术的方法具有合成工艺简单，收率高，反应条件温和，使用的试剂毒性低、生产成本低，易实现工业化生产等优点。附图说明图1为C-7位和C-10位羟基被羟基保护基保护的10-脱乙酰巴卡丁III的结构式。图2为消旋的β-内酰胺型多西他赛侧链前体的结构式。图3为酯化反应完的多西他赛中间体的结构式。图4为回收未反应完的β-内酰胺型多西他赛侧链前体的结构式。具体实施例方式本专利技术方法的部分工序及操作条件同现有技术。实施例1将1克C-7位和C-10位羟基被三乙基氯硅烷基保护的10-DAB(10-脱乙酰巴卡丁III如图1)，溶于12ml吡啶中，再加入催化剂1.2克三丁基膦，在10摄氏度条件下搅拌20分钟，用恒压滴液漏斗缓慢加入含有消旋内酰胺型多西他赛侧链前体(如图2)2.5克的10ml吡啶溶液，控制温度在20摄氏度条件下反应3小时。反应完后加入20ml的1mol/L盐酸溶液终止反应。之后加入200ml的二氯甲烷充分混和，有机相加入200ml的1mol/L的盐酸洗到酸性，再用200ml饱和NaHCO3洗到碱性，之后用200ml水洗到pH＝7。萃取洗涤之后，有机相加入30克的无水硫酸镁干燥，40摄氏度减压浓缩至干。再用柱色谱法进行纯化，使用2×20cm的玻璃硅胶柱，硅胶目数为300目，湿法上柱，梯度洗脱。用体积比丙酮∶环己烷＝1∶70洗脱未反应完的β-内酰胺型多西他赛侧链前体(如图4)，使用TLC检测馏分。待侧链洗脱完后使用丙酮∶环己烷＝1∶6洗脱中间体。未反应完的消旋侧链前体(如图4)作为下次反应时使用，下次反应时，消旋侧链前体的投料量增加为4克。经柱层析得到未反应完的β-内酰胺型多西他赛侧链前体1克，多西他赛中间体0.96克。将前一步多西他赛合成的中间体(如图3)1克，加入2克锌粉，15ml冰醋酸和7ml水，在55摄氏度条件下搅拌反应4小时。之后将产品用柱色谱法纯化，洗脱剂配比为体积比二氯甲烷∶环己烷＝6∶4，分段收集纯品，使用TLC检测馏分，不纯的部分(纯度低于98％)重新上柱纯化，将纯品的馏分浓缩干，用乙酸乙酯在40摄氏度条件下溶解，冷冻析晶2小时，抽滤，用纯化水洗涤滤饼3次。这样即可得到纯度为99％以上的多西他赛0.44克。实施例2将1克C-7位和C-10位羟基被三乙基氯硅烷基保护的10-DAB(10-脱乙酰巴卡丁III如图1)，溶于12ml吡啶中，再加入催化剂1.1克三丁基膦，在12摄氏度条件下搅拌20分钟，用恒压滴液漏斗缓慢加入含有消旋内酰胺型多西他赛侧链前体(如图2)2.5克的10ml吡啶溶液，控制温度在18摄氏度条件下反应5小时。反应完后加入20ml的1mol/L盐酸溶液终止反应。之后加入200ml的二氯甲烷充分混和，有机相加入200ml的1mol/L的盐酸洗到酸性，再用200ml饱和NaHCO3洗到碱性，之后用200ml水洗到pH＝7。萃取洗涤之后，有机相加入30克的无水硫酸镁干燥，40摄氏度减压浓缩至干。再用柱色谱法进行纯化，使用2×20cm的玻璃硅胶柱，硅胶目数为400目，湿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多西他赛的制备方法，包括酯化反应、中间体的纯化、水解反应及重结晶工序，其特征在于该制备方法还包括中间体的回收工序；其中：ａ．酯化反应：将１克Ｃ－７位和Ｃ－１０位羟基被羟基保护基保护的１０－脱乙酰巴卡丁Ⅲ溶于１２ｍｌ吡啶中，加入１ ．０－１．２克的三丁基膦催化剂，在１０－１５摄氏度条件下搅拌２０分钟，再加入含有消旋的β－内酰胺型多西他赛侧链前体２．５克的１０ｍｌ吡啶溶液，在１５－２０摄氏度条件下反应３－６小时，反应结束后加２０ｍｌ的１ｍｏｌ／Ｌ的盐酸终止反应，得到多西他赛中间体的粗品溶液；ｂ．中间体的纯化与回收：将溶液浓缩，用柱色谱法进行纯化并回收未反应完的β－内酰胺型多西他赛侧链前体，未反应完的消旋侧链前体作为下次反应时使用，下次反应时，消旋侧链前体的投料量增加为４克；ｃ．水解反应：将 前一步多西他赛合成的中间体１克，加入２克锌粉，１５ｍｌ冰醋酸和７ｍｌ水，在５５摄氏度条件下搅拌反应４－６小时；ｄ．多西他赛粗品的重结晶：粗品用柱色谱法纯化，分段搜集纯品，纯度低于９８％部分重新过柱，将纯品的馏分浓缩干，用乙酸乙酯在４ ０摄氏度条件下溶解，－２０摄氏度冷冻析晶２－４小时，抽滤，用纯化水洗涤滤饼３次，即得到纯度为９９％以上的多西他赛。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严彦，孙逊，
申请(专利权)人：云南思摩贝特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]