由葫芦形联脲[7-12]部分包封的多核金属配合物制造技术

本发明专利技术提供由一个或多个葫芦形联脲［７－１２］或其相似物部分包封的多核金属配合物。本发明专利技术还涉及通过使用由一个或多个葫芦形联脲［７－１２］或其相似物部分包封的具有抗瘤活性的多核金属配合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由一个或多个葫芦形联脲部分包封的多核金属配合物或其相似物。本专利技术还涉及通过使用由一种或多种葫芦形联脲或其相似物部分包封的具有抗肿瘤活性的多核金属配合物治疗癌症的方法，和包括由一种或多种葫芦形联脲或其相似物部分包封的具有抗肿瘤活性的多核金属配合物的药物组合物。
技术介绍
葫芦形联脲是对由六个(6)甘脲单元通过亚甲基桥连接形成的环状寡聚体的名称。虽然，已经使用过术语“葫芦形联脲”，但在本说明书中用来指一族化合物(包括葫芦形联脲的一族)。为避免混淆，在本说明书中，化合物葫芦形联脲是指“未取代的葫芦形联脲”。葫芦形联脲是一族环状化合物。葫芦形联脲包含由4到12个通式(C)的单元所组成的大环 其中R1、R2、R3和R5可以是任何基团，并且在葫芦形联脲中的通式(C)的不同单元中可以是不同的。葫芦形联脲具有一个，有两个朝着中心空腔的开口的中心空腔，这两个开口被R3基(和R5基)围绕，并且中心空腔具有比两个开口更大的直径。葫芦形联脲可以将各种化合物包括气体和挥发性化合物包封在葫芦形联脲的空腔内。在文献中，第一次记载未取代的葫芦形联脲是1905年在由R.Behrend、E.Meyer、F.Rusche发表在Leibigs Ann.Chem.，399，1，1905的一篇论文中。未取代的葫芦形联脲的大环结构第一次记载于1981年W.A.Freeman等人在J.Am.Chem.Soc.103(1981)，7367-7368的“Cucurbituril”中。未取代的葫芦形联脲具有化学式C36H36N24O12，并且是具有中心空腔的大环化合物。WO 00/68232描述多种未取代的和取代的葫芦形联脲的合成。美国专利No 6,365,734也描述了多种葫芦形联脲的合成。另外的葫芦形联脲和制备葫芦形联脲的方法在待审的国际专利申请No.PCT/AU2004/001232中描述。最近也描述了多种葫芦形联脲相似物。这些相似物具有如上所述的葫芦形联脲的基本结构，但是其中涉及上述的通式(C)中的一个或一些单元被别的基团如芳基取代的(例如，如Lagona J.等人在Oranic Letters，2003第5卷，第20期，3745-3747的“Cucurbituril Analogues”中描述)。顺铂是一种具有抗肿瘤活性的单核铂配合物。顺铂已经用于治疗人类的各种癌症，包括睾丸、卵巢、膀胱、头和颈、肺和子宫颈的癌症。然而，顺铂具有许多缺点。许多人类癌症对顺铂具有天然的抗性，最初对顺铂治疗适用的许多癌症在后来获得耐药性。使用顺铂还受到其毒性的限制。已经开发了具有抗肿瘤活性的其他单核铂配合物，例如卡波铂。这些配合物中的一些的毒性比顺铂低。然而，很少成功发现对顺铂具有天然抗性的癌细胞具有活性的单核铂配合物。最近描述了一类具有抗肿瘤活性的全新铂(II)配合物。这些配合物是包含二个或多个连接铂中心的多核铂(II)配合物，其中该配合物对在人或动物体内配合物的化学分解有抗性，以致该配合物作为多核配合物输送到体内的活性部位(例如肿瘤)。在多核铂配合物中的两个或多个铂中心可以各与DNA结合，并且该配合物因此能形成与顺铂及其他单核铂配合物相比完全不同的DNA加合物。在现有技术中认为这些多核铂配合物包括独特种类的抗肿瘤剂。与单核铂配合物如顺铂、卡波铂和美国专利No.4,225,529中描述的那些相比，这些配合物具有明显的化学和生物学性能。与单核铂配合物相反，大多数多核铂配合物是带电物种。美国专利No.4,797,393描述了一种双铂(II)配合物，它作为双铂(II)配合物输送到活性部位。这种双铂配合物具有桥联二胺或多胺配体，并且具有配位到铂原子上的伯胺或仲胺或吡啶类氮，以及两种不同或相同的配体，该配体可以是卤素、硫酸根、磷酸根、硝酸根、羧酸基、取代的羧酸基或二羧酸基。美国专利No.5,380,897描述了包含通过二胺或三胺桥联试剂而偶合的三铂配位球(spheres)的三铂(II)配合物。虽然认为这些双铂(II)和三铂(II)配合物是有效的抗肿瘤剂，利用这些配合物治疗癌症受到它们对动物和人的毒性的限制。其他多核金属配合物也具有抗肿瘤或其他治疗性活性，但是也对动物和人也有毒性。需要开发一种减少双铂(II)和三铂(II)配合物及其他多核金属配合物的毒性的方法。
技术实现思路
本专利技术人已经发现葫芦形联脲及其相似物部分包封多核金属配合物。本专利技术人意外地发现多核金属配合物在被葫芦形联脲或其相似物包封时对人和动物具有比游离配合物更低的毒性。在第一个方面中，本专利技术提供了一种由一个或多个葫芦形联脲或其相似物部分包封的多核金属配合物。该金属配合物一般是双核或三核金属配合物。在本专利技术的一些实施方案中，该金属配合物是通式(IIA)、(IIB)、(IIC)或(IID)的金属配合物 其中 每个X是独立选择的，并且是单齿配体，或者，在通式(IID)的情况中，两个配位到M原子的X基可以分别是单齿配体或可以一起形成二羧酸二齿配体；每个B是独立选择的，并且是通过具有孤对电子的氮原子配位到M原子的配体；E是通过具有孤对电子的氮原子配位到每个M原子的配体；并且每个M独立地选自Pt(II)、Pd(II)和Au(II)。在一些实施方案中，该金属配合物是通式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)或(IIID)的金属配合物 其中每个X是独立选择的，并且是单齿配体，或者，在通式(IIID)的情况中，两个配位到M原子的X基可以分别是单齿配体或可以一起形成二羧酸二齿配体；每个B是独立选择的，并且是通过具有孤对电子的氮原子配位到M原子的配体；每个E是独立选择的，并且是通过具有孤对电子的氮原子配位到两个M原子中每一个的配体；并且每个M独立地选自Pt(II)、Pd(II)和Au(II)。当X是单齿配体时，X一般选自卤素、硫酸盐、磷酸盐(即H2PO4-或HPO42-)、硝酸盐、羧酸盐和取代羧酸盐的基团。一般B选自氨合物、伯胺、仲胺、叔胺和包含含有一个或多个N原子的杂环的基团。一般地，该金属配合物被葫芦形联脲包封。通常，该葫芦形联脲是通式为(I)的葫芦形联脲 其中n为7到12的整数，而且其中对通式(I)中的通式(B)的每个单元是 R1和R2可以相同或者不同，并且各为单价的基，或R1、R2和将它们结合在一起的碳原子形成任意取代的环基，或通式(B)的一个单元的R1和通式(B)的邻接单元的R2一起形成键或二价基，每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，如-NO2、-CO2R、-COR或CX3，X是卤素而R是H、任意取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，或任意取代的杂环基，并且每个R5独立地选自H、烷基和芳基。在第二个方面中，本专利技术提供一种减少多核金属配合物在体内的毒性的方法，该方法包括形成一种金属配合物与一个或多个葫芦形联脲或其相似物的缔合体，其中金属配合物被一个或多个葫芦形联脲或其相似物部分包封。通常，金属配合物与一个或多个葫芦形联脲或其相似物的缔合体是通过将金属配合物与一个或多个葫芦形联脲或其相似物相接触而形成的。在第三个方面中，本专利技术提供一种用于治疗对象癌症的方法，该方法包括对该对象使用治疗有效量的被一个或多个葫芦形联脲或其相似物部分包封的具有抗肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由一个或多个葫芦形联脲［７－１２］或其相似物部分包封的多核金属配合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔J惠特，安东尼I戴，罗德尼J布兰奇，约翰G柯林斯，
申请(专利权)人：新南创新有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]