涉及粘液素的疾病治疗制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其包含菠萝蛋白酶中所含的一种或多种化合物或其盐、溶剂化物或前药，和一种或多种粘液溶解剂或其盐、溶剂化物或前药，所述组合物用于治疗涉及粘液素的疾病，尤其是粘液素分泌癌症，或治疗涉及血凝块(血栓)的疾病。(血栓)的疾病。(血栓)的疾病。

【技术实现步骤摘要】
涉及粘液素的疾病治疗
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2013年12月17日；申请号：201380070938.4、专利技术名称：涉及粘液素的疾病治疗)的分案申请。
专利

[0002]大体上，本专利技术涉及用于治疗涉及粘液素的疾病，特别是用于治疗粘液素分泌癌症的组合物。此外，本专利技术的组合物涉及用于治疗涉及血凝块(血栓)的疾病的组合物。
[0003]专利技术背景
[0004]粘液素为由包括胃肠道、肺、肾脏、卵巢、乳腺和胰腺的上皮组织所产生的高分子量、高度糖基化的蛋白家族。在正常生理条件下，粘液素对上皮组织发挥保护作用。然而，粘液素也可涉及到疾病状态(如囊胞性纤维症)。无法咳出粘液可导致包括呼吸疾病和胰腺病理的疾病。
[0005]粘液素高水平的表达与诊断有癌症的患者的新陈代谢和不良临床结果有关。正常情况下，上皮细胞的表面上粘液素的合成受到高度调节，但是在肿瘤中存在粘液素的产量增加，部分原因是人粘液素(MUC1)的表达增加。粘液的表达和组成在上皮来源的癌症中改变，并且已知粘液的产生为一种负性预后因子。组成粘液屏障的分泌和跨膜粘液素被认为促进肿瘤发展。
[0006]腹膜假粘液瘤(“PMP”)是以腹部被由在阑尾中最常出现的肿瘤所产生的粘液素逐渐填满为特征的综合症。这种腹部填满引起重大的不适，并且在严重的情况下可导致患者的死亡。通常，进行重复的减量手术。然而，这具有发病率增高并且甚至死亡的后果。
[0007]血凝块(血栓)的形成是一些严重疾病的基础，如心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞和急性肢体缺血。患上血栓形成的可能性也可能在装有支架的患者中增加。
[0008]抗凝血药物(如肝素和华法令)可以用来治疗血栓形成。然而，这种抗凝血剂仅抑制血栓的形成或抑制既有血栓的生长。
[0009]因此，有需要治疗涉及粘液素的疾病并且为患涉及粘液素疾病的患者提供更好的结果。此外，有需要治疗涉及血栓的病症并且为患涉及血栓病症的患者提供更好的结果。目前意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在降低粘液素的产生和帮助从体内去除粘液素中是有效的，对肿瘤生长具有直接的抑制效果，并且可增加化疗药物的细胞毒性。
[0010]此外，意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在血栓的溶解中是有效的。
[0011]专利技术概述
[0012]根据本专利技术的第一方面，提供了组合物，其包含：
[0013]菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和
[0014]至少一种粘液溶解剂，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0015]菠萝蛋白酶(“Br”)为菠萝植物(Ananas Comosus)的提取物，其据信包含多种硫醇
蛋白酶并且已知具有体内和体外的蛋白水解活性，和抗水肿、抗炎、抗血栓形成和纤维蛋白溶解活性。Br中的活性因子在生物化学方面仅具有一部分的表征。由于口服给药后它的疗效、它的安全性和缺乏不良副作用，Br具有作为治疗药物在患者之中好的依从性。
[0016]Br中的一种或多种化合物也被理解为Br中包含的全部化合物。
[0017]粘液溶解剂为溶解粘液的物质并且通常用来帮助减轻呼吸困难。这样的粘液溶解剂的实例包括N
‑
乙酰半胱氨酸(“NAC”)、nacystelyn,巯基乙基磺酸、羧甲半胱氨酸、N
‑
acystelyn、厄多司坦、阿法链道酶、凝溶胶蛋白、胸腺素β4、葡聚糖和肝素。
[0018]NAC也是抗氧化剂和抗遗传毒性剂，并且在人中，主要对呼吸疾病，很好地建立了长期高剂量的安全性。优选地，本专利技术的粘液溶解剂为NAC。
[0019]根据第一方面的组合物，其中组合为协同组合。
[0020]根据本专利技术的第二方面，提供了根据本专利技术的第一方面所述的组合物，还包含至少一种其他生物活性化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0021]化疗剂为癌症的治疗中使用的药剂。这样的化疗剂的实例包括放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、硼替佐米、顺羧酸铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔毛霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5
‑
FU)、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和5FU。
[0022]优选地，本专利技术的化疗剂为顺铂。
[0023]根据第二方面所述的组合物，其中组合为协同组合。
[0024]根据本专利技术的第三方面，提供了菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，根据本专利技术的第一方面的至少一种粘液溶解剂，和任选的根据本专利技术的第二方面的至少一种生物活性化合物的组合制剂，用于在治疗中同时、分别或依次使用。
[0025]根据本专利技术的第四方面，提供作为药物使用的根据本专利技术的第一或第二方面所述的组合物。
[0026]根据本专利技术的第五方面，提供用于治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或用于治疗一种或多种涉及血栓的疾病的根据本专利技术的第一或第二方面的组合物。
[0027]根据本专利技术的第六方面，提供本专利技术的第一或第二方面的组合物在制备用于治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或用于治疗一种或多种涉及血栓的疾病的药物中的用途。
[0028]根据本专利技术的第七方面，提供了治疗一种或多种涉及粘液素的疾病或治疗一种或多种涉及血栓的疾病的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的本专利技术的第一或第二方面所述的组合物。
[0029]本专利技术的组合物可以用来治疗任何涉及粘液素的疾病，如癌症、腹膜假粘液瘤、胶耳、囊胞性纤维症、痰滞留、胸腔感染和与胆/胰腺支架有关的粘液，并且可以用来治疗任何涉及血栓的疾病，如血友病、心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞和急性肢体缺血、支架相关的血栓形成或关节血肿。
[0030]本专利技术的组合物可以用来治疗任何粘液素分泌癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、阑尾的癌症和卵巢癌。
[0031]本专利技术的组合物可以用来治疗腺癌。特别地，腺癌可为印戒细胞癌。
[0032]根据本专利技术的第八方面，提供了使用根据本专利技术的第一或第二方面所述的组合物从有需要的患者中去除粘液素的方法。
[0033]粘液素家族包括含有串联重复序列结构的蛋白质，所述结构具有高比例的脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸(其构成PTS结构域)。粘液素由PTS结构域通过在苏氨酸和丝氨酸残基上的GalNAC O
‑
连接以及其它连接的广泛糖基化来进一步界定。人粘液素(MUC)家族由命名MUC1
‑
MUC2的成员组成，它们已经被亚分类为分泌型和跨膜型。
[0034]分泌型粘液素(例如，MU本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组合物，其包含：菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和至少一种粘液溶解剂，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种粘液溶解剂为式(Ⅰ)的化合物：或该化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中L1‑
L6独立地选自CR5R6、S、O、CO、N(R7)CO和NR8；Z1和Z2独立地选自O、S、Se和NR9；Y1和Y2独立地选自O和S；X选自NR
10
、O和S；R1‑
R
10
独立地选自H、烃基、芳基和杂芳基；并且p
‑
u独立地选自0
‑
20。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种粘液溶解剂为式(Ⅰa)的化合物：或该化合物的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、Y1、X、L5和t根据权利要求1来定义。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘液溶解剂为N
‑
乙酰半胱氨酸：
或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含至少一种其它生物活性化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述生物活性化合物选自化疗剂、N
‑
糖基化抑制剂、甲硅烷基转移酶抑制剂、多药物转运抑制剂、NSAID、抗生素和抗炎剂中的任何一种。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述生物活性剂为化疗剂。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化疗剂为顺铂。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL莫里斯，罗杰阿斯顿，贾韦德阿赫塔尔，克里希那皮莱，
申请(专利权)人：新南创新有限公司，
类型：发明
国别省市：