本发明专利技术涉及活性的二聚Ｓｍａｃ模拟肽，其通式为Ｍ１－Ｌ－Ｍ２，其中片断Ｍ１和Ｍ２为Ｓｍａｃ模拟肽单体，Ｌ为使活性二聚体中的Ｍ１和Ｍ２共价连接的连接基团，该二聚模拟肽可促进Ｃａｓｐａｓｅ活性和凋亡。目标癌症或者炎症细胞与有效量的所述活性二聚Ｓｍａｃ模拟肽接触，并检测到目标细胞的凋亡增加。该接触步骤可通过给药包含治疗有效量的所述二聚模拟肽的药物组合物来实施，其中患者可同时或者在此之前接受放射或者化疗以治疗新增殖性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术人Patrick G.Harran，Xiaodong Wang，JefK.De Brabander，Lin Li，Ranny MathewThomas，以及Hidetaka Suzuki，所有人均来自Dallas，TX。受让人Texas System大学董事会。本工作受美国健康研究所资助，题目号P01 CA9547101，美国政府在本专利申请书所涉及的所有专利中可享有权利。本专利申请书对于2004年3月1日申请的US 60/549,520要求优先权。引言专利
本专利
为二聚的小分子细胞凋亡增强剂。
技术介绍
在所有多细胞组织的发育和自体调节中，细胞凋亡起到关键性作用。细胞凋亡受到不正常抑制是癌症以及自身免疫性疾病发生的标志，而细胞凋亡的过度活化则暗示着神经退行性疾病如阿耳茨海默氏病的出现。促细胞凋亡的化疗药物是一种新的临床上克服抗药性的手段，例如参见Makin等人，Cell Tissue Res 2000 Jul；301(1)143-52(“Apoptosis and cancer chemotherapy(细胞凋亡与肿瘤的化学治疗)”)。细胞凋亡机制在物种间是保守的，由一连串被称为caspase的蛋白酶顺序活化所执行。这些caspase一旦被活化就开始对目标细胞进行广谱的酶解，最终导致细胞死亡。IAP(凋亡抑制剂蛋白)通过抑制caspase调节细胞凋亡，被称为Smac(secondmitochondria-derived activator of caspases)的蛋白结合IAP并抑制其活性，由此促进了caspase的活化。由Smac的N-端衍生出的多肽及模拟肽也表现出类似的IAP抑制活性，并能够促进caspase活化。IAP是TNFR(肿瘤坏死因子受体)的成分，因此IAP抑制剂可以改变TNFR信号传导，将NfkB介导的促炎症信号转变成为抗炎症凋亡信号。相关文献Liu等人，Structural basis for binding of Smac/DIABLO to the XIAP BIR3 domain；Nature 2000 Dec 21-28；408(6815)1004-8.Wu等人，Structural basisof IAP recognition by Smac/DIABLO；Nature 2000 Dec21-28；408(6815)1008-12.Fesik等人，Peptides derived from smac(DIABLO)and methods of using them toscreen for apoptosis modulating compounds；WO 2002030959.McLendon等人，IAP binding peptides and assays for identifying compounds thatbind IAP；WO 2002096930.Shi，Compositions and methods for regulating apoptosis；WO 2002026775.Debatin等人，Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseasesby sensitizing for TRAIL-or anticancer drug-induced apoptosis；WO 2003086470.Alnemri，Conserved sequence of XIAP-binding motif in human caspase-9 andSmac/DIABLO and therapeutic uses for screening modulators of apoptosis；WO2003010184.Arnt等人，Synthetic Smac/DIABLO peptides enhance the effects ofchemotherapeutic agents by binding XIAP and cIAP1 in situ；J Biol Chem.2002 Novl5；277(46)44236-43.Epub 2002 Sep 05.IAP binding peptide or polypeptide and methods of using the same；第20020132786号美国专利申请公开.第20020160975号美国专利申请公开，Conserved XIAP-interaction motif incaspase-9 and Smac/DIABLO for mediating apoptosis.第20020177557号美国专利申请公开，Compositions and method for regulatingapoptosis.第6,608,026号美国专利，Wang等人，Apoptotic Compounds；Li等人，Targeting and amplification of immune killing of tumor cells bypro-Smac，Int J Cancer.2004 Mar 10；109(1)85-94.专利技术简述我们偶然发现，与现有的单体相比，二聚体形式的Smac肽以及模拟肽的促细胞凋亡活性得到明显的改善。这些二聚体类似地结合胞质IAP，并且减弱它们的caspase抑制作用，但是在此方面具有超常的效力。我们认为它们与IAP蛋白内的BIR(杆状病毒抑制性重复序列)结构域的邻近重复序列结合，而且这种双向识别对其活性具有决定性作用相应的单体在细胞提取液中活性明显偏低(即活性低10000倍)。事实上我们的实验数据证明这些二聚体的作用是催化性的，将未结合的IAP导入泛素/蛋白酶体降解途径中。这些二聚体与TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)协同作用，诱导培养的神经胶质瘤细胞发生细胞凋亡，其典型作用浓度为pmol级。这些化合物为癌症，特别是通过IAP蛋白过度表达对抗程序性细胞死亡的肿瘤，提供了新的辅助化疗药物。如优选实施方案所述，我们开发出了一系列新型的二聚型分子，这些化合物模拟了Smac的内源性功能，而且活性明显优于现有的Smac模拟肽。这些化合物是稳定的，耐受蛋白酶的，并且能够自由地透过细胞膜，这些分子没有细胞毒性。此前尚无类似化合物被描述。虽然有人试图将Smac衍生肽以及肽-载体构建体(peptide-carrier construct)用于类似用途，由于其生理化学性质的原因，这些现有技术中的化合物被严格限制，而且其效力比本专利技术的化合物低，呈数量级差异。因此，本专利技术提出了促进病变细胞发生细胞凋亡的方法和组合物，在这些方法和组合物中采用了促细胞凋亡的二聚Smac模拟肽。通用的方法包括以下步骤将细胞与有效量的，具有活性的二聚Smac模拟肽接触，典型地，此后直接、间接或推论性地检测所出现的目标细胞凋亡增加。二聚体的活性可以由IAP结合力、procaspase-3活化作用或凋亡促进效果等指标加以确定。在优选的实施方案中，细胞原位存在于一个个体中，对该个体给药包含治疗有效剂量的所述模拟肽的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由式Ⅱ所代表的二聚化合物或其药学可接受的盐： ＊＊＊ 式Ⅱ 其中： Ｒ１和Ｒ１’选自氢原子，任选取代的甲基，和羟基； Ｒ２和Ｒ２’选自任选取代的甲基和任选取代的乙基； Ｒ３和Ｒ３’选自ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ和Ｓ； Ｒ４和Ｒ４’选自ＣＨ和Ｎ； Ｒ５－Ｒ８以及Ｒ５’－Ｒ８’选自氢原子，任选杂的、任选取代的烷基，任选杂的、任选取代的链烯基，任选杂的、任选取代的炔基，任选杂的、任选取代的芳基，以及 Ｌ为将Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６或Ｒ７和Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’或Ｒ７’共价连接的连接基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克G哈兰，王晓东，耶夫K德布拉班德尔，李林，拉恩尼马修托马斯，铃木秀孝，
申请(专利权)人：德克萨斯大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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