环巴胺酒石酸盐及其用途制造技术

本发明专利技术提供了用于调节润滑蛋白依赖的通路活化的组合物和方法。本发明专利技术提供了高度水溶性的环巴胺类似物，所述类似物是刺猬蛋白信号传递的强效抑制物。本发明专利技术的化合物特别可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗癌症的新方法。更具体而言，本专利技术涉及通过将环巴胺衍生 物直接结合于润滑蛋白(smoothened)而抑制刺猬蛋白(hedgehog)信号传递通路，以及该 抑制作用的用途。
技术介绍
刺猬蛋白(Hh)基因是两名诺贝尔奖得主通过对果蝇Drosophila的分节进行遗传 分析而鉴定得到的(1)。含7个跨膜结构域的润滑蛋白(SMO)为该通路的信号转导的关键 因子，其功能在不存在刺猬蛋白配体的情况下被另一跨膜蛋白Patched(PTC)抑制。在存在 活性刺猬蛋白配体的情况下，刺猬蛋白与其受体PTC的结合可解除该抑制作用，使得SMO向 下游发出信号，最后将信号传导至Gli转录因子。Gli分子作为转录因子，可通过与位于靶 基因启动子区的特异性共有序列直接关联，从而调节所述靶基因表达(2，3)。刺猬蛋白信号传递通路对于干细胞功能和癌症发展是至关重要的。现在对人癌症 中刺猬蛋白信号传递的理解的主要突破来自这样的发现即果蝇patched基因(PTCHl)的 人同源物的突变与基底细胞癌(BCC)的罕见遗传形式-基底细胞痣综合征(也称为戈兰综 合征(Gorlinsyndrome))有关(4_6)。最近的研究表明，Hh信号传递在多种类型的皮肤外 肿瘤中被激活，所述皮肤外肿瘤包括脑肿瘤、胃肠癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌(7)。已经发 现并合成了刺猬蛋白通路的特异性信号传递拮抗物，它们在新型癌症治疗中有重要临床意 义。由Genentech进行的刺猬蛋白拮抗物的成功I期临床试验进一步突出显示了通过抑制 刺猬蛋白信号传递来治疗癌症的可行性和临床意义。环巴胺被发现通过直接结合润滑蛋白发挥作用(8)。在发现环巴胺、刺猬蛋白信号 传递通路的活性和癌症形成之间的联系后，科学家已向如下这样的研究方向努力，即将环 巴胺用作抑制刺猬蛋白通路并提供可能的癌症治疗作用的化合物。多项引人关注的研究结 果已经报道了环巴胺对抗多种癌症的效果(7)。然而，环巴胺仍存在若干问题。第一，环巴 胺不溶于水，因此造成药物送递方面的问题。第二，环巴胺有毒，会造成脱靶效应。本领域仍需要一种这样的环巴胺衍生物其a)溶于水、b)毒性低和C)是刺猬蛋 白通路的强效抑制物。本专利技术实现了本领域中这种长期以来未满足的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了如下这样的类固醇生物碱环巴胺的羟基羧酸盐，即该盐是可溶于水 的，并且可用于抑制细胞的增殖以及/或者促进细胞凋亡(例如在治疗增殖性障碍如癌症 中)。本专利技术的刺猬蛋白通路拮抗物可用于抑制细胞或组织的增殖(或其他生物学后果)。在一些实施方案中，本专利技术的方法用于抵消不需要的刺猬蛋白通路活化所致的表 型效应，所述活化例如由刺猬蛋白功能获得突变、PtC功能丧失突变或Smo功能获得突变而 引起。例如，本专利技术的方法可涉及，将细胞(在体外或在体内)与量足以拮抗Smo依赖的通 路活化的本专利技术的刺猬蛋白通路拮抗物(在下文定义)相接触。这种拮抗作用将停止或延 缓不需要的细胞增殖，并且可导致细胞死亡。在一些实施方案中，通过向有需求的受试者给予有效量的环巴胺的羟基羧酸盐， 从而可将本专利技术的方法和化合物用于预防或治疗干细胞相关的人类病症。在一些实施方案中，本专利技术的方法和化合物可用于在体外和/或在体内调节细胞 增殖和/或细胞死亡，例如用于治疗基底细胞癌和如下部位的恶性障碍头、颈、鼻腔、鼻旁 窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、 小肠、结肠、直肠、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑。本专利技术的一些实施方案是在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给予有 效量的环巴胺的羟基羧酸盐。环巴胺的羟基羧酸盐表示为下式权利要求一种水溶性化合物，其中所述化合物为环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物。2.权利要求1的化合物，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐为环巴胺酒石酸盐或其类似物。3.—种药物组合物，包含权利要求1的化合物或其类似物以及至少一种可药用赋形剂。4.一种在受试者中预防干细胞相关人类病症的方法，所述方法包括向有需求的所述 受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其类似物。5.一种在受试者中治疗干细胞相关人类病症的方法，所述方法包括向有需求的所述 受试者给予有效量的权利要求1的化合物或其类似物。6.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向有需求的所述受试者给予有效 量的权利要求1的化合物或其类似物。7.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向有需求的所述受试者给予有效 量的权利要求2的化合物或其类似物。8.权利要求6的方法，其中所述癌症位于头、颈、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下 咽部、唾液腺、副神经节瘤、胰腺、胃、皮肤、食管、肝和胆道、骨、小肠、结肠、直肠、卵巢、前列 腺、肺、乳腺、淋巴系统、血液、骨髓中枢神经系统或脑中。9.权利要求8的方法，其中所述癌症为基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤、 白血病、胃癌、食道癌、胆道癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、胶质瘤、乳腺癌、肝细胞 癌或髓母细胞瘤。10.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐与放射治疗或另一种抗癌化学 治疗剂结合使用。11.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐被局部给药至肿瘤。12.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐被全身给药。13.权利要求8的方法，其中所述环巴胺的羟基羧酸盐的给药方式为吸入给药、口服给 药、静脉内给药、舌下给药、眼部给药、经皮给药、直肠给药、阴道给药、外用给药、肌内给药、 动脉内给药、鞘内给药、皮下给药、含服给药或经鼻给药。14.权利要求8的方法，其中所述给药方式为口服给药、静脉内给药或外用给药。15.一种用于在细胞中拮抗刺猬蛋白通路的方法，包括使表达润滑蛋白的细胞与有效 量的权利要求1中限定的环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物相接触。16.权利要求15的方法，其中所述接触在体外进行。17.权利要求15的方法，其中所述接触在体内进行。18.一种在受试者中治疗银屑病的方法，包括向有需求的受试者给予治疗有效量的权 利要求1中限定的环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物。19.权利要求18的方法，其中所述化合物的给药方式为外用给药。全文摘要本专利技术提供了用于调节润滑蛋白依赖的通路活化的组合物和方法。本专利技术提供了高度水溶性的环巴胺类似物，所述类似物是刺猬蛋白信号传递的强效抑制物。本专利技术的化合物特别可用于治疗癌症。文档编号C07D491/052GK101990542SQ200980104506 公开日2011年3月23日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月8日专利技术者M·加罗西安, 谢经武 申请人:德克萨斯大学董事会本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性化合物，其中所述化合物为环巴胺的羟基羧酸盐或其类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢经武，M加罗西安，
申请(专利权)人：德克萨斯大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]