治疗艾滋病的化合物制造技术

本发明专利技术提供了一类具有抗ＨＩＶ－１活性的化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在抑制ＨＩＶ病毒方面的用途。本发明专利技术的化合物可有效地抑制ＨＩＶ病毒感染人体细胞，并且毒副作用小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗HIV-1活性的化合物，及其药物组合物和用途。
技术介绍
作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1α和MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞，T淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点。尽管已经公布CCR5受体拮抗剂具有潜在的抗HIV-1的活性，但是CCR5受体拮抗剂不一定都有抗HIV-1的活性。据文献报道，国外几个制药公司在CCR5拮抗剂的开发过程中发现，一些化合物可高效地拮抗CCR5受体，但是却不能有效地抵抗病毒进入。还有一些公司的CCR5拮抗剂在发现后，一直未有后续的关于生物活性的报道。然而，迄今为止还缺乏有效抑制HIV病毒生长的化合物。因此，本领域迫切需要开发有效抑制或抵抗HIV病毒(如HIV-1病毒)的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一类可显著抑制HIV病毒(如HIV-1病毒)的化合物及其制法和用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐， 式中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团苄基、苯甲酰基、环己基甲酰基、环戊基甲酰基、苯磺酰基、或萘甲酰基，所述的取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R3为氢、C1-C4烷基，苯基或 所述基团中苯环可被1-3个选自下组的取代基取代卤素和C1-C4烷基；R6为对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对卤素苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对甲基苄氧羰基、对三氟甲基苄氧羰基、N-苯基甲酰胺基、苯氧乙酰基、3，4-二氧亚甲基苄氧羰基、对氨基苄氧羰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。在另一优选例中，所述的化合物选自下组烯丙基-{1-哌啶-4-位}甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-甲氧基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-溴苄酯；烯丙基--3-苯基脲；烯丙基-乙酰胺苯醚。在另一优选例中，所述的化合物具有以下结构式(II)所示结构 式中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团苄基、苯甲酰基、环己基甲酰基、环戊基甲酰基、苯磺酰基、或萘甲酰基，所述的取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基； R6为对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对卤素苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对甲基苄氧羰基、对三氟甲基苄氧羰基、N-苯基甲酰胺基、苯氧乙酰基、3，4-二氧亚甲基苄氧羰基、对氨基苄氧羰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。在另一优选例中，所述的化合物选自下组烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-硝基苄酯；烯丙基-甲酰胺-苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-甲氧基苄酯；烯丙基-甲酰胺-4-溴苄酯。在另一优选例中，所述化合物是TD0232，它具有以下结构式(III)所示结构 在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有安全有效量(如0.0001-99.99wt％，更佳地0.01-99wt％)本专利技术上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。在本专利技术的第三方面，提供了本专利技术上述化合物的用途，它们被用于制备抗HIV病毒的药物。本专利技术化合物还可用于选自下组的药物(a)抑制HIV病毒感染人的外周血单核细胞的药物；(b)抑制RANTES与CCR5的结合的药物；(c)抑制RANTES、MIP-1α或MIP-1β引起的GTPγS与CCR5细胞膜的结合的药物；(d)抑制RANTES引起的CCR5细胞内钙释放的药物；(e)抑制RANTES引起的CCR5细胞趋化运动的药物。在另一优选例中，所述的HIV病毒是HIV-1病毒。在另一优选例中，所述的HIV-1病毒是A、B、C或O亚型或多重耐药的HIV病毒株。具体实施例方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，合成了一类高效的CCR5受体拮抗剂。在证明了该类拮抗剂的CCR5拮抗作用后，又深入研究了其抗病毒活性，意外地发现式(I)、(II)或(III)所示的CCR5拮抗剂在体外实验中可非常显著抵抗HIV-1病毒的进入，而且这些化合物不仅对多种病毒亚型均有效，而且还可作用于对多种临床药物耐药的多重耐药病毒株。本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。本文所用的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括(但不限制于)苯基、萘基、四氢萘基。本文所用的术语“杂环”指稳定的4-7元单环或稳定的多环杂环，该杂环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。术语“取代的芳基”或“取代的杂环”指被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C1-C4烷基。“卤素”指F、Cl、Br、或I。本专利技术的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。本专利技术还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的式I化合物。本专利技术的化合物可用于治疗HIV感染、哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎、局部过敏)、风湿性关节炎、动脉硬化、牛皮癣、肉状瘤症和其它纤维化疾病、自身免疫性疾病(如多发性硬化症、炎症性肠炎)、慢性梗阻性肺病(COPD)。当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为25-60％(重量)的活性成分。所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本专利技术的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）所示的化合物，或其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↓［１］为未取代的或被１－３个取代基取代的下列基团：苄基、苯甲酰基、环己基甲酰基、环戊基甲酰基、苯磺酰基、或萘甲酰基，所述的取代基选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↓［３］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基或＊＊＊，所述基团中苯环可被１－３个选自下组的取代基取代：卤素和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［６］为对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对卤素苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对甲基苄氧羰基、对三氟甲基苄氧羰基、Ｎ－苯基甲酰胺基、苯氧乙酰基、３，４－二氧亚甲基苄氧羰基、对氨基苄氧羰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，陈仁海，李本，翟培彬，吴瑜，黄立东，张瑾，马大为，裴钢，
申请(专利权)人：上海靶点药物有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]