本发明专利技术提供了一种（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－２－［５－（２－吡啶基）－１，３，４－噻二唑－２－硫］－６－［（１Ｒ）－１－羟乙基］－１－β甲基碳青霉烯－３－羧酸或其盐的制备方法，其中包括：将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应生成具有式Ⅲ化合物，再将式Ⅲ化合物脱除保护基Ｒ；其中，所述的盐为Ｋ、Ｎａ、Ｌｉ、Ｃａ或者Ｍｇ盐，Ｒ为苄基或者对硝基苄基；该方法所需要的试剂简单易得，合成条件温和，产品的纯度和收率均得到了较大提高。
【技术实现步骤摘要】
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本专利技术提供一种，5R，6S)-2--6--1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其盐的制备方法，具体地说，是以2-吡啶氨基腙和二硫化碳为合成原料，在醇溶剂中反应制备目标化合物的合成工艺。
技术介绍
碳青霉烯类化合物是上世纪七十年代发展起来的β-内酰胺类化合物，其结构特点是青霉烯母核1位的硫被碳取代，而且在2位具有双键。该结构复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用，在化学结构上兼有最佳取代基和立体化学特征，与通常碳青霉烯顺式构象显著不同，而且抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，所以在抗菌领域十分引人注目。对碳青霉烯衍生物的进一步研究发现，1-β位引入甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性、抗菌活性和对DHP-I的稳定性，由此引发了对碳青霉烯类抗生素的构效关系和作用机理的深入研究，特别是在1-β位引入甲基和C-2位引入侧链的研究。其中已开发的美罗培南(Meropenem)，(Sunagawa M，Matsumura H，Inoue Tetal.JAntibiot 1990，43519-32)，是超广谱的碳青霉烯类抗生素，其在C-1位有甲基，可增加对DHP-I的稳定性，因而不存在肾毒性，可单剂给药。虽然临床评价认为是高效、安全的抗生素，但该药物对最常见的院内感染病原菌金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Straphylococcus Aureus，MRSA)缺乏更有效的抗菌活性。从1961年第一次发现MRSA以来，MRSA现已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。由于该菌不仅对各类β-内酰胺类抗生素具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万古霉素(Vancomycin)作为临床上治疗MRSA感染的一线用药，但因其具有副作用，限制了它在临床上的应用。而且，随着万古霉素在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的MRSA和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的问题。所以，如何提高碳青霉烯单剂的抗MRSA活性，已成为近年来碳青霉烯研究者关注的焦点。碳青霉烯对MRSA缺少有效活性，推测可能与大多数青霉素和头孢菌素一样，不能很好地与MRSA特有的青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2’)相结合。近年来，人们已经发现，参见ZL-00132656.2，具有下述结构式的基团取代的1，3，4-噻二唑碳青霉烯类化合物除了具备上述超广谱的碳青霉烯类抗生素的抗菌活性外，还对MRSA具有确实有效的抗菌作用。 随着上式化合物族的研制开发和应用，本领域技术人员发现，公开技术(例如ZL-00132656.2)所披露的该类化合物的制备方法中由于合成反应是在低温、无水的条件下进行，因此需要昂贵的低温设备来保证产品合成，而且反应过程需要繁多的试剂，这些苛刻的反应条件无疑增大了工业成本，因此如何高效率低成本地合成该类化合物成为本领域的又一热点。
技术实现思路
本专利技术者经过悉心研究，终于开发了一种吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯-3-羧酸或其盐的制备方法。本专利技术的目的在于提供一种，5R，6S)-2--6--1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其盐的制备方法，该方法反应试剂简单，条件温和，无需特殊设备，生产的产品可以达到药用级的纯度，降低了生产成本，收率也得到了提高。本专利技术提供了，5R，6S)-2--6--1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其盐的制备方法，其中包括将式I化合物与式II化合物反应生成具有式III化合物，再将式III化合物脱除保护基R；所述的羧酸或其盐为羧酸、羧酸钾、羧酸钠、羧酸锂、羧酸钙或羧酸镁，R为苄基或对硝基苄基(PNB)。 上述的式I和II化合物的比例优选(摩尔比为1∶1-2)。其中，所述制备方法包括，在0～30℃温度下，式II结构化合物与二异丙基乙基胺及LiOH·H2O反应，优选在室温下搅拌，与式I结构化合物反应直至反应完全，即溶液中不再有式II化合物。上述指标可以通过常规检测，例如TLC层析，分析测得。上述式II结构的化合物为5-吡啶基-2-巯基-1，3，4-噻二唑；式III结构的化合物为，5R，6S)-2--6--1-β-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸/羧酸酯。上述反应完全后减压蒸去四氢呋喃，加入乙酸乙酯溶解后，用饱和氯化钠溶液洗至少一次，蒸干乙酸乙酯至析出固体，得到式III化合物；也可以选择反应完全后过滤，滤渣用少量水洗，合并，蒸去THF，加入乙酸乙酯稀释，用至少1/4体积饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥以去除水份，过滤，减压浓缩，冷冻析晶，过滤，用乙酸乙酯洗，得棕色固体A，滤液蒸干得固体B，两次固体A和B合并，得到式III化合物。将式III化合物与5-10％的钯碳在四氢呋喃和磷酸缓冲液中进行混和搅拌，在氢气存在的条件下进行脱保护基的反应，其比例为1g∶0.2-0.4g∶20-50ml∶30-80ml；所述的钯碳优选为10％的钯碳(即，在固体催化剂中含有10％钯碳)；优选脱保护基的反应之后，过滤去除钯碳，滤液用乙酸乙酯至少洗3次，目的是去除反应液中的有机杂质，乙酸乙酯液用水反提，使溶于乙酸乙酯中的产物重新溶解于水中，合并水溶液，除去残余的乙酸乙酯，之后上大孔树脂柱，用20-60％(优选40％)的丙酮水溶液洗脱，收集洗脱液，冷冻干燥，得到淡黄色固体，即为最终产物。由于I、II化合物为固体结晶，溶入四氢呋喃后有利于实现该合成反应，而且本专利技术的合成过程中增加了二异丙基乙基胺，其为催化剂，主要作用是促进反应物离子化，易于缩合反应的进行；而式I化合物的苄基或者对硝基苄基保护基也较现有技术的丙稀基作为保护基更容易氢化，促使最后脱保护基反应的顺利进行。其中式I化合物∶式II化合物∶二异丙基乙基胺∶LiOH·H2O的摩尔比例优选为1∶1-2∶2-4∶1-2，更优选为1∶1∶2∶1。具有结构式I的1-β甲基碳青霉烯双环母核的合成可以参照公开记载的文献完成(例如Kondo K，Seki M，Kuroda T et al.J Org Chem 1995，60，1096-97)。根据本专利技术优选的方案，化合物I可以参照ZL-00132656.2中披露的方法，由中间体化合物(IV)通过分子内Dieckmann环合反应制备，其中，R4、R5是保护基。 式II结构化合物与缩合剂二异丙基乙基胺、LiOH、H2O的摩尔比为1∶1∶1。式I结构化合物而中间体化合物(IV)可以通过参考文献的方法(Kondo K，Seki M，KurodaT.et.al.J.Org.Chem.1995；60(5)1069)合成。具有式II结构的化合物的合成可以参照公开记载的文献-KatedryZ.OgalnejC.et.al.Acta Plon Pharm 1988 219-24完成；也可采用ZL-00132656.2中披露的方法，即，先合成取代的氨基腙或硫代酰肼，再与二硫化碳反应；或，肼与二硫化碳反应先生成二硫羰酰肼，再与相应的脒或酰亚胺醚反应制备。在本专利技术的优选实施方案中，为了使溶液混合更充分，作为结构式I、II化合物的溶解试剂，四氢呋喃可以分为两部分参与反应，一部分(约为四氢呋喃总量1/3～1/2)溶解式本文档来自技高网...
【技术保护点】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－２－［５－（２－吡啶基）－１，３，４－噻二唑－２－硫］－６－［（１Ｒ）－１－羟乙基］－１－β甲基碳青霉烯－３－羧酸或其盐的制备方法，其中包括：将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应生成具有式Ⅲ结构的化合物，再将式Ⅲ化合物脱除保护基Ｒ；其中，所述的盐为Ｋ、Ｎａ、Ｌｉ、Ｃａ或者Ｍｇ盐，保护基Ｒ为苄基或者对硝基苄基。＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘浚，阙文彬，金洁，武燕彬，
申请(专利权)人：四川贝力克生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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