咖啡酸在制备治疗肝微循环障碍和肝损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及咖啡酸在制备治疗肝微循环障碍和肝损伤药物中的应用。本发明专利技术通过咖啡酸对肝缺血再灌注大鼠的一系列观察，发现咖啡酸可以通过改善肝表面血流量；通过抑制AMPKα磷酸化及PKCδ膜转位、抑制NADPH亚基P41和P47的膜转位以及抑制NADPH来源的过氧化物；通过提高肝缺血再灌注大鼠线粒体呼吸链活性，减少线粒体损伤引起的过氧化物的产生，从而增加ATP的产生；通过抑制缺血再灌注引起的肝细胞凋亡；通过减轻缺血再灌注引起的肝细胞内细胞骨架的损伤等作用途径，在治制备治疗肝微循环障碍和肝损伤药物中提供了新的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物新用途，特别涉及咖啡酸在制备治疗肝微循环障碍和肝损伤药物中的应用。
技术介绍
肝缺血再灌注损伤：肝脏移植、肝部分切除手术、处理严重的肝脏外伤时，都需要暂时性阻断肝血流，重新恢复血液供应后，可造成肝的缺血再灌注损伤。良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧供和营养物质并排出代谢产物的根本保证。各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，这种缺血组织或器官重获血流灌注或氧供后对组织和器官所产生的损伤作用称为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury)。肝脏移植、肝部分切除手术、处理严重的肝脏外伤时，都需要暂时性阻断肝血流，重新恢复血液供应后，可造成肝的缺血再灌注损伤(hepaticischemiareperfusioninjury，HIRI)。肝缺血再灌注时,肝脏组织细胞发生一系列代谢、结构和功能的损伤，会引起肝微循环及肝损伤，甚至导致肝功能衰竭,是影响疾病预后、手术成败和病人存活的主要因素之一。肝脏缺血再灌注的起始靶点之一是微循环的损害,内皮损伤破坏了微循环完整性,导致血流减少,这种紊乱反过来又启动肝继发性缺血性损伤。在肝脏缺血再灌注过程中肝窦内皮细胞(SEC)和巨噬细胞产生大量强效血管收缩物质,如ET-1,与肝星形细胞表面的内皮素受体结合使肝窦区收缩导致微循环障碍。肝脏缺血再灌注还能够引起肝细胞线粒体呼吸链的异常，导致ATP产生减少和过氧化物产生增多，还可引起细胞内NADPH氧化酶亚基P41和P47的膜转位，活化NADPH氧化酶，产生过氧化物。ATP含量降低可以导致肝细胞内细胞骨架断裂，过氧化物产生增多可诱导细胞凋亡，可活化细胞内多种信号途径，如FNκB信号传导途径，诱导促炎性因子的产生和细胞粘附分子的表达，促炎性因子的产生进一步诱导肝损伤，细胞粘附分子的表达可诱导白细胞粘附于肝窦、肝中心静脉，影响肝的微循环，加重肝损伤。缺血再灌注引起的肝脏微循环障碍和肝细胞损伤腹部外科手术，肝手术、肝移植后经常发生的肝损伤，但是目前缺少有效的治疗方法。咖啡酸(Caffeicacid，CA)是丹参的水溶性有效成分之一，其分子结构式如下：以往的研究证实了CA可通过改善细胞黏附分子、整合素表达以及TLR4信号通路的激活改善脂抵抗素刺激引起的单核细胞与内皮细胞的黏附；有抑制N-formylmethionyl-leucylphenylalanine(fMLP)刺激的人中性粒细胞产生ROS以及低密度脂蛋白的氧化的作用；CA还可通过降低IL-6,IL-1β,TNF-α和MCP-1炎性因子的释放及mRNA表达，上调谷胱甘肽氧化酶，过氧化物歧化酶和过氧化氢酶的mRNA的表达，保护糖尿病大鼠的心脏组织；CA能够抑制氧化的低密度脂蛋白引起的培养的人内皮细胞凋亡；CA能够通过Bcl-2非依赖的机制抑制氧化应激引起的人外周血单核细胞的凋亡；CA通过抑制Rac1蛋白的表达及活性，降低NADPH氧化酶的活性，轻氧化应激损伤，保护血管紧张素刺激的动脉血管平滑肌细胞；CA还能够抑制体外抑制PKC的活性；CA能够激活大鼠骨骼肌细胞AMPK，刺激胰岛素非依赖的葡萄糖转运；CA对高同型半胱氨酸诱导的小鼠软脑膜细静脉白细胞滚动和粘附有抑制作用，该作用与其抑制Src/PI3K/Akt信号通路介导的白细胞粘附分子CD11a,b/CD18的表达相关。CA能改善I/R引起的肠损伤；CA能够通过改善缺血后神经功能障碍和神经元减少，改善脑萎缩，脑梗死以及星状细胞增殖，减少白三烯的产生，从而改善局灶性脑缺血后脑损伤；咖啡酸能够保护大鼠脑组织的线粒体，减轻intrastriatalquinolinicacid诱导的脑氧化损伤。CA还能够抑制人肝炎病毒B的复制，改善镍引起的大鼠肝脏的氧化损伤，改善扑热息痛以及CCL4引起的肝细胞损伤。目前，尚未见咖啡酸能否抑制肝缺血再灌注后肝脏微循环障碍、减轻肝组织损伤的报道；特别是咖啡酸对缺血再灌注引起的肝微循环障碍和肝损伤过程中发挥重要作用的肝组织线粒体呼吸链，及其调节蛋白Srt3是否有干预作用；对肝细胞内NADPH氧化酶亚基P41和P47的膜转位是否有干预作用；对脏脏微循环障碍、对肝细胞损伤中扮演重要角色的肝细胞凋亡、对肝细胞内的细胞骨架损伤等是否有干预作用等尚未见报道。本专利技术通过研究咖啡酸对肝缺血再灌注大鼠肝脏微循环和肝脏超微结构的观察、肝脏表面血流量的测定，通过流式细胞仪检测外周血粒细胞粘附分子CD11b、CD18的表达，测定外周血ALT，AST，TNF-α，IL-1β，MCP-1，测定大鼠肝脏细胞TNF-α、IL-1β、MCP-1、MPO、TACE的活性，测定Caspase8、MDA、8-OHdG、H2O2/过氧化酶、过氧化氢酶、SOD、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽氧化酶、ComplexⅠ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ的活性，测定NAD+/NADH及DNA提取等多方面实验研究，从而观察咖啡酸是通过何种途径发挥改善肝缺血再灌注引起的肝微循环障碍和肝损伤作用的。
技术实现思路
本专利技术涉及咖啡酸的新应用。为此，本专利技术提供咖啡酸在制备改善肝脏微循环障碍或减轻肝损伤药物的应用。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的肝脏微循环障碍或肝损伤是由于肝缺血再灌注损伤引起的。本专利技术所述的应用，其特征在于，所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或肝损伤是指改善缺血再灌注肝表面血流量。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或肝损伤是指改善缺血再灌注后大鼠小叶间静脉、中心静脉肝窦开放数；小叶间静脉、中心静脉红细胞流速。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或减轻肝损伤是指改善缺血再灌注后大鼠白细胞聚集。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或减轻肝损伤是指抑制AMPKα磷酸化及PKCδ膜转位，抑制NADPH亚基P41和P47的膜转位。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或减轻肝损伤是抑制或减少过氧化物的产生，所述的过氧化物来源于NADPH、线粒体损伤。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或减轻肝损伤是指抑制缺血再灌注引起的肝细胞凋亡。本专利技术所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝脏微循环或减轻肝损伤是指减轻缺血再灌注引起的肝细胞内细胞骨架的损伤。本专利技术所述的应用，其特征在于，所述的咖啡因是缺血再灌注前给药。本专利技术咖啡酸适宜以药物组合物的形式给药。这类组合物可以以常规方式与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合使用。若有可能在治疗上将本专利技术的咖啡酸作为原料药给药，优选活性成分直接作为药物制剂。在与其他成分相容和对其服药者无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。本专利技术的药物组合物，在使用时可以根据需要制备成药物制剂形式，如口服制剂形式，注射剂形式，阴道或肛门栓剂形式等本专利技术的药物组合物在制备成药物制本文档来自技高网...

【技术保护点】
咖啡酸在制备改善肝脏微循环障碍或减轻肝损伤药物的应用。

【技术特征摘要】
1.咖啡酸在制备改善肝脏微循环障碍或减轻肝损伤药物的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的肝脏微循环障碍或肝损伤是
由于肝缺血再灌注损伤引起的。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的改善肝缺血再灌注引起的肝
脏微循环或肝损伤是指改善缺血再灌注肝表面血流量。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝
脏微循环或肝损伤是指改善缺血再灌注后大鼠小叶间静脉、中心静脉肝窦开
放数；小叶间静脉、中心静脉红细胞流速。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再灌注引起的肝
脏微循环或减轻肝损伤是指改善缺血再灌注后大鼠白细胞聚集。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的改善肝缺血再...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩晶岩，牟洪娜，刘育英，李泉，潘春水，贺珂，胡白和，常昕，
申请(专利权)人：天士力制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12