1-芳基-4-取代的异喹啉制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）及式（Ⅱ）的１－芳基－４－取代的异喹啉类似物，（见图）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ａ及Ａｒ为如本文所界定。此等化合物为Ｃ５ａ受体的配位体。式（Ⅰ）及（Ⅱ）的较佳的化合物可以高亲合性与Ｃ５ａ受体结合且对Ｃ５ａ受体表现出出中性的拮抗或反向激动活性。本发明专利技术亦有关在包括此等化合物的药物组合物，以及关在利用此等化合物治疗各种发炎、心血管及免疫为统疾病。此外，本发明专利技术提供被标记的１－芳基－４－取代的异喹啉，作为定位Ｃ５ａ受体的探针。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一般而言，本专利技术为关在具有有用的药理特性的1-芳基-4-取代的异喹啉。本专利技术进一步为关在利用此等化合物以治疗各种发炎及免疫系统疾病以及作为定位C5a受体的探针。
技术介绍
C5a，为74个氨基酸的胜肽，产生在利用补体C5转化酶裂解补体蛋白C5的补体级联反应中。C5a同时兼具过敏毒性(例如，紧缩支气管性与血管痉挛性)及趋化性效应。因此，具有造成血管及细胞方面的发炎性反应的活性。由在其为血浆蛋白，因此，通常几乎随时处在激励刺激的位置，而为引发所述的造成初始发炎性刺激的扩增及放大的复杂系列事件方面的重要介导物。CR5胜肽的过敏毒性及趋化性效应被认为经由其与C5a受体(CD88抗原)，一种52kD的膜结合G-蛋白偶合受体(GPCR)，的相互作用所调节。C5a为多形核白血球的强效化学吸引剂，携带嗜中性细胞、嗜碱细胞、嗜曙红细胞及单细胞至发炎及/或细胞受伤部位。C5a已知为多种发炎性细胞最具效力的趋化剂的其中一种。C5a也为多种抗细菌功能(例如吞噬作用)「先行准备」或预备嗜中性细胞。此外，C5a可刺激发炎性调节物(例如，组织胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素、及白三烯素)的释放，及刺激溶酶体酵素及其它胞毒成分自粒性细胞的释放。至在其它作用，C5a亦可促进被活化的氧自由基的制造及平滑肌的收缩。相当多的实验证据暗示，在许多自体免疫疾病及发炎及相关病症中，C5a的含量增加。阻断C5a与其受体或其它试剂结合的拮抗剂，包括调节与C5a-受体交互作用相关的讯号传导的反向激动剂，可抑制病原性病症，包括化学趋化性、与促成所述的等发炎及自体免疫病症相关的过敏毒素活性。本专利技术提供此等试剂，以及具有进一步相关的优点。
技术实现思路
在特定方面中，本专利技术提供式I的1-芳基-4-取代的异喹啉或其药学上可接受的盐 其中R1选自氢、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基或任选经取代的杂环烷基；R2选自-NR4R5、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB或-CRARBQ；R3代表0至4个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂芳基)C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，从而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基，其中当R2为-NR4R5时，Ar为任选经取代的杂芳基；RA、RA’及RB，其相同或不同，每次出现时独立地选自(i)氢或羟基、或(ii)烷基、环烷基、或(环烷基)烷基，这些基团各自任选经一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；E为单一共价键、氧、或NRA；X每次出现时独立地选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和、或芳香族的碳环基或杂环基，这些基团任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；Q为任选经取代的碳环或任选经取代的杂环基，这些基团为饱和、不饱和、或芳香族的，并包括3至18个编排在1、2、或3个通过键结而呈稠合、螺状或偶合的环中的环原子；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。其它特定方面中，本文提供式II的1-芳基-4-取代的异喹啉类似物或其药学上可接受的盐 其中Ar为经取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基；A为OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；R1选自(i)氢、卤素、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx的取代基所取代；R3代表0至4个取代基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、任选经取代的环烷基氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳烷氧基、任选经取代的杂环、任选经取代的杂环-氧基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或杂芳基C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］选自氢、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的（环烷基）烷氧基或任选经取代的杂环烷基；　　　　Ｒ↓［２］选自－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－（ＣＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］）ＯＲ↓［４］、－ＣＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－Ｃ（Ｒ↓［Ａ’］）＝ＣＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］或－ＣＲ↓［Ａ］Ｒ↓［Ｂ］Ｑ；　　　　Ｒ↓［３］代表０至４个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的单－或二－烷氨基、任选经取代的氨基烷基、－Ｅ－（ＣＲ↓［Ｃ］Ｒ↓［Ｄ］）↓［ｍ］－Ｚ或－Ｅ－（ＣＲ↓［Ｃ］Ｒ↓［Ｄ］）↓［ｍ］－ＸＲ↓［Ａ］；　　　　Ｒ↓［４］为：　　　　（ｉ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氨基）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基、（３－至７－员杂环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、芳基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、或（杂芳基）Ｃ↓［０－４］烷基，这些基团各自被０至４个独立地选自Ｒ↓［Ｘ］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷酰基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、单－或二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）、（３－至７－员杂环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基或ＸＲ↓［ｙ］的取代基所取代；或　　　　（ｉｉ）与Ｒ↓［５］结合，从而与Ｒ↓［４］及Ｒ↓［５］所结合的氮一起形成具有１至３个环且各环中具有５至７个环员的杂环，所述的杂环被０至４个独立地选自Ｒ↓［Ｘ］、酮基或Ｗ－Ｚ的取代基所取代；　　　　Ｒ↓［５］为：　　　　（ｉ）氢；　　　　（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］碳环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K李，J袁，GD梅纳德，A哈奇森，S米切尔，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]