作为CXC-趋化因子受体配体的3,4-二取代的环丁烯-1,2-二酮制造技术

作为ＣＸＣ－趋化因子受体配体的３，４－二取代的环丁烯－１，２－二酮公开了式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物可用于治疗由趋化因子介导疾病，如急性和慢性肠炎以及癌症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二取代的环丁烯－1,2－二酮的制作方法
本专利技术涉及新的取代的环丁烯二酮化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物和制剂在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的用途。
技术介绍
趋化因子为由各种细胞所释放的趋化细胞因子，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。存在两种主要类型的趋化因子CXC-趋化因子和CC-趋化因子。这两种类型根据前两个半胱氨酸是被单个氨基酸间隔(CXC-趋化因子)还是相邻排列(CC-趋化因子)进行分类。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin。已知趋化因子家族中的单个成员通过至少一种趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常通过CXCR类受体结合，而CC-趋化因子通过CCR类受体结合。例如IL-8通过CXCR-1和CXCR-2受体结合。由于CXC-趋化因子促进了嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测这类趋化因子与包括牛皮癣和类风湿性关节炎在内的多种急性和慢性炎症有关。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC趋化因子参与了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)。认为所有这些趋化因子均通过与7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合，而IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合来发挥作用。因此，这类趋化因子的血管生成活性可归因于它们与CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)结合，并将其活化，在周围脉管的血管内皮细胞(EC)的表面上进行表达。许多不同类型的肿瘤已显示出产生ELRCXC趋化因子，这种生产表现出更强的攻击性(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6，2104-2119页)和难于预测性(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447-454页)。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子已显示出可诱导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞朝它们的生产部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体得以证实。许多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有前途的方向。存在对能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物的需求。例如，作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对伴随IL-8生产的增加(这是对嗜中性粒细胞和T细胞子集迁移到发炎部位和肿瘤生长部位中所作出的反应)所产生的症状将是有益的。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中A选自 n＝0-6 X＝O，NH，S n＝1-5 B选自 R2为氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13或未取代或取代的杂环酸性官能团，其中在所述取代的R2基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R3和R4相同或不同，独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 -NHC(O)R17、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R3和R4基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R5和R6相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的R5和R6基团上的取代基相同或不同，独立选自1-6个R9基团；R7和R8相同或不同，独立选自H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、炔基烷基、链烯基、链烯基烷基和环烯基，其中在所述取代的R7和R8基团上的取代基选自a)H、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2OR13、j)-Si(烷基)3、k)-Si(芳基)3、l)-(R13)2R14Si、m)-CO2R13、n)-C(O)NR13R14、o)-SO2NR13R14、p)-SO2R13、q)-O(C＝O)R13、r)-O(C＝O)NR13R14、s)-NR13C(O)R14，和t)-NR13CO2R14；R8a选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；R9独立选自以下基团中的1-6种a)-R13、b)卤素、c)-CF3、d)-COR13、e)-OR13、f)-NR13R14、g)-NO2、h)-CN、i)-SO2R13、j)-SO2NR13R14、k)-NR13COR14、l)-CONR13R14、m)-NR13CO2R14、n)-CO2R13和 R10和R11相同或不同，独立选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ），其中Ａ选自：＊＊＊Ｂ选自：＊＊＊Ｒ↑［２］为氢、ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＮＨＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］ＯＨ、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］或未取代或取代的杂环酸性官能团，其中在所述取代的Ｒ↑［２］基团上的取代基相同或不同，独立选自１－６个Ｒ↑［９］基团；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，独立选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、－ＯＨ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［１７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＳＯ↓［（ｔ）］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＳＯ↓［（ｔ）］Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］ＯＲ↑［１４］、＊＊＊－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１７］、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］基团上的取代基相同或不同，独立选自１－６个Ｒ↑［９］基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＳＯ↓［（ｔ）］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］ＯＲ↑［１４］、氰基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基，其中在所述取代的Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］基团上的取代基相同或不同，独立选自１－６个Ｒ↑［９］基团；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，独立选自Ｈ、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＣＯＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、氟代烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述取代的Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］基团上的取代基选自ａ）Ｈ、ｂ）卤素、ｃ）－ＣＦ↓［３］、ｄ）－ＣＯＲ↑［１３］、ｅ）－ＯＲ↑［１３］、ｆ）－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、ｇ）－ＮＯ↓［２］、ｈ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG塔维拉斯，CJ阿基，RW邦德，巢健萍，M德怀尔，JA费雷拉，曹建华，郁友农，JJ巴尔德温，B凯泽，李革，JR默里特，KH内尔森，LL罗科斯兹，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚药物研发公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]