一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途，所述化合物为通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体，其中，R1选自＝O，-NH2，-OH，或者-NH2或-OH取代的C1-4直链或支链烷基；R2不存在或选自-H，C1-4直链或支链烷基，-CHO，或者-CHO取代的C1-4直链或支链烷基；R3选自-H，C1-4直链或支链烷基，或者-OH；n为0-13的正整数。本发明专利技术提供的化合物衍生自叶酸，作用于多靶点，全方位抑制不同的器官损伤传导通路，可用来制备预防和/或治疗各种原因导致器官损伤的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医学及药物化学领域，涉及一种用于预防和治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途。更具体来说，本专利技术提供了一种衍生自叶酸的作用于多靶点，全方位抑制不同器官损伤传导通路的化合物及其制备方法，以及其在制备用来预防和/或治疗各种原因导致的器官损伤的药物中的用途。
技术介绍
纵观临床上的重症疾病，包括心肌梗死、脑中风、重症肝炎、坏死性胰腺炎以及各种创伤等，其共同的病理本质都是由各种原因导致的组织细胞快速、大量死亡。因此，对于这些疾病的治疗，除了消除病因和对症治疗外，治疗的关键还在于有效地阻止细胞死亡。临床实践表明，对于上述疾病的治疗，单纯使用抗氧化剂、抗凋亡或抗炎剂已经无济于事，只有在全方位地阻断死亡传导途经的同时，提升组织器官对损伤的耐受性，才能有效地扼制细胞死亡，真正达到有效保护器官和降低死亡率的目的。叶酸作为重要的一碳基团载体，其在核苷酸合成、同型半胱氨酸的再甲基化等诸多重要生理代谢功能方面起着重要作用，因此叶酸是机体生长和发育所必需的物质。叶酸已被用于治疗同型半胱胺酸堆积导致的心血管病。有报道发现叶酸在不改变血液流变学特征的同时，可显著抑制iNOS的活性，强烈兴奋ERK2信号通路。本专利技术人等曾借助叶酸作为载体将化疗药物递送进入肿瘤细胞，却发现叶酸可明显减轻化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应，这些研究结果预示着叶酸具有抑制细胞死亡的功能。大量已发表的文献也充分表明叶酸具有强效的抗氧化应激和抑制细胞凋亡的作用。更为重要的是，人们熟知的是生理剂量的叶酸的功能，但超过生理需要量的叶酸还有众多不为人们所知的功能。例如，本专利技术人发现当叶酸浓度达10微摩尔时具有清除自由基的功能；高浓度的叶酸能降低血管通透性，激活ERK2，抑制GSK-3β传导通路，激活PPARγ以及抑制炎症反应等。此外，叶酸理化性质稳定，来源丰富，价格便宜，因此叶酸有望用来防治心肌梗死等疾病。然而，叶酸是水溶性维生素，主要是通过叶酸受体介导的主动转运被吸收，极少部分以浓度梯度被动吸收。通过主动转运吸收的叶酸只能维持机体生理需要的量，达不到治疗目的所需的药物浓度。有报道，超高剂量的叶酸(超过常用量的100-1000倍)可有效地预防和治疗大鼠实验性急性心肌梗死。然而，这在临床应用上极不现实，超大剂量的叶酸有严重的副作用，如导致急性肾功能衰竭等。因此，叶酸要在生物体内达到产生治疗效应的药物浓度，必须改变其生物利用度和吸收方式。叶酸是非脂溶性的强极性化合物，LogP值为-0.68，机体被动吸收的效率极低。因此，如何有效提高叶酸的生物利用度已经成为本领域亟待解决的技术问题。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的叶酸因其生物利用度方面存在的问题而导致其应用受到限制的缺陷，本专利技术通过对叶酸进行衍生化的方法，提供了一种用于预防和/或治疗器官损伤的化合物及其制备方法和用途，所述化合物衍生自叶酸，其作用于多靶点，全方位抑制不同的器官损伤的传导通路，可用来制备有效地预防和/或治疗各种原因导致的器官损伤的药物。用于实现上述目的的技术方案如下：一种通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体，其中，R1选自＝O，-NH2，-OH，或者-NH2或-OH取代的C1-4直链或支链烷基；R2不存在或选自-H，C1-4直链或支链烷基，-CHO，或者-CHO取代的C1-4直链或支链烷基；R3选自-H，C1-4直链或支链烷基，或者-OH；n为0-13的正整数。优选地，R1选自＝O，-NH2，或者-OH；R2不存在或选自-H，-CH3或者-CHO；R3选自-H，-CH3，或者-OH。优选地，n为0、1、2、3、4、5或13，即通式1表示的化合物为叶酸的药学上可接受的酯(叶酸酯)，其包括但不限于，例如叶酸丙酸酯、叶酸丁酸酯、叶酸戊酸酯、叶酸己酸酯、叶酸庚酸酯、叶酸辛酸酯或叶酸棕榈酸酯，其都在本专利技术的范围内。优选地，所述化合物由通式2表示，其中，R1、R2和R3的定义同上。进一步优选地，所述化合物选自由以下化学式a-e所表示的化合物，更优选地，所述化合物选自由以下化学式a-c所表示的化合物，再优选地，所述的化合物选自由以下化学式a或b所表示的化合物，最优选地，所述化合物选自由以下化学式b所表示的化合物，本专利技术所述的代谢中间体是指可以通过人类或动物体内的常规生物代谢作用，由通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物，特别是由化学式a-e所表示的化合物转化而成的代谢中间体。例如，通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物进入体内后在酯酶作用下可降解为以下所示的代谢中间体1-3，这些代谢中间体仍然具有一定的保护器官损伤的效果。本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗器官损伤的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体。优选地，所述药物组合物还包含其它用于预防和/或治疗器官损伤的药物；优选地，所述其它用于预防和/或治疗器官损伤的药物选自肝素、水蛭素、阿加曲班、华法林、普陀卡利或缬沙坦中的一种或多种，但本专利技术所述其它用于预防和/或治疗器官损伤的药物并不局限于所述这些。优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。进一步优选地，所述药学上可接受的辅料选自大豆油、橄榄油、中链甘油三酯、大豆磷脂、磷脂酰胆碱、聚乙二醇硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一种或多种，但本专利技术所述药学上可接受的辅料并不局限于所述这些。进一步优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体与药学上可接受的辅料的质量比为1：10～90，优选为1：15～50，更优选为1：17～30，最优选为1：20～25。本专利技术所述药物组合物可以制成任意剂型，并以适当的给药方式给予经受重要器官急性损伤的治疗对象。优选地，所述药物组合物可以为溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂或植入物。例如，可以将本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体制成溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、植入物等剂型，在器官急性损伤之前、过程中或之后，通过口服、肌肉、静脉注射、经皮吸收、粘膜吸收、体内植入等方式，将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体给予患者。本领域技术人员可以根据患者的病征种类、身体健康情况、具体治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体，其中，R1选自＝O，‑NH2，‑OH，或者‑NH2或‑OH取代的C1‑4直链或支链烷基；R2不存在或选自‑H，C1‑4直链或支链烷基；‑CHO，或者‑CHO取代的C1‑4直链或支链烷基；R3选自‑H，C1‑4直链或支链烷基，或者‑OH；n为0‑13的正整数。

【技术特征摘要】
1.一种通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶
剂化物或代谢中间体，
其中，R1选自＝O，-NH2，-OH，或者-NH2或-OH取代的C1-4直链或
支链烷基；
R2不存在或选自-H，C1-4直链或支链烷基；-CHO，或者-CHO取代的
C1-4直链或支链烷基；
R3选自-H，C1-4直链或支链烷基，或者-OH；
n为0-13的正整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、
溶剂化物或代谢中间体，其特征在于：
R1选自＝O，-NH2，或者-OH；
R2不存在或选自-H，-CH3或者-CHO；
R3选自-H，-CH3，或者-OH；
优选地，n为0、1、2、3、4、5或13。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水
合物、溶剂化物或代谢中间体，其特征在于：所述化合物由通式2表示，
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求1或2；
优选地，所述化合物选自以下由化学式a-e所表示的化合物，
更优选地，所述的化合物选自由以下化学式a-c所表示的化合物，
再优选地，所述的化合物选自由以下化学式a或b所表示的化合物，
最优选地，所述的化合物选自由以下化学式b所表示的化合物，
4.一种用于预防和/或治疗器官损伤的药物组合物，所述药物组合物
包含治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上
可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物或代谢中间体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物
还包含其它用于预防和/或治疗器官损伤的药物；
优选地，所述其它用于预防和/或治疗器官损伤的药物选自肝素、水蛭
素、阿加曲班、华...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉明，周欣，冉瑞琼，
申请(专利权)人：李玉明，冉瑞琼，
类型：发明
国别省市：天津;12