烟酸受体激动剂、含有所述化合物的组合物和治疗方法技术

本发明专利技术包括式Ⅰ化合物：以及其药学上可接受的盐和水合物，其可以用于治疗动脉粥样硬化症、异常脂血症等等。本发明专利技术还包括药物组合物和应用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及已经发现对改进血清脂类水平具有作用的化合物。 由此，根据所述方法，本专利技术提供了用于实现降低总胆固醇和甘油三酸酯浓度以及提高HDL的组合物。 从而，本专利技术的一个目的是提供可以用于治疗异常脂血症、动脉粥样硬化症、糖尿病、新陈代谢综合症和相关状况，同时最小化与尼克酸治疗相关的副作用的烟酸受体激动剂。 本专利技术的另一目的是提供用于口服应用的药物组合物。 根据本文提供的说明，这些和其它目的将是显而易见的。 专利技术概述 本专利技术公开了式I表示的化合物 或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中 X表示CH2、O、S、S(O)、SO2或者NH，从而使得当X表示NH时，氮原子可以任选被R6、C(O)R6或者SO2R6取代，其中 R6表示任选被1-3个基团取代的C1-3烷基，所述基团中0-3个为卤素，和0-1个选自OC1-3烷基、OH、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN、Hetcy、芳基和HAR， 所述芳基和HAR进一步任选被1-3个基团取代，所述基团中1-3个为卤素，和0-1个选自OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基； a和b各自为整数1、2或者3，使得a和b的总和为2、3或者4； 环A表示6-10元芳基、5-13元杂芳基或者部分芳香杂环基团，所述杂芳基和部分芳香杂环基团含有至少一个选自O、S、S(O)、S(O)2和N的杂原子，和任选含有1个选自O和S的其它杂原子，和任选含有1-3个另外的N原子，存在最高达5个杂原子； R2和R3各自独立地为H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OC1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、OH或者F； n表示1～5的整数； R4各自为H或者独立地选自卤素和R6； R5表示-CO2H、 或者-C(O)NHSO2Re，其中Re表示C1-4烷基或者苯基，所述C1-4烷基和苯基各自任选被1-3个基团取代，所述基团中1-3个选自卤素和C1-3烷基，和1-2个选自OC1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、OH、NH2和NHC1-3烷基； 和R1各自为H或者独立地选自 a)卤素、OH、CO2H、CN、NH2、S(O)0-2Re、C(O)Re、OC(O)Re和CO2Re，其中Re如先前所定义； b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述C1-6烷基和OC1-6烷基的烷基部分任选被1-3个基团取代，所述基团中1-3个为卤素和1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤代烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、Hetcy和CN； c)NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选如以上(b)中所述被取代； d)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，其烷基部分任选如以上(b)中所述被取代； e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中 R’表示H、C1-3烷基或者卤代C1-3烷基， R”表示(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述基团中0-4个为卤素，和0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤代烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、Hetcy、芳基和HAR， 所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或者卤代C1-4烷氧基取代； (b)Hetcy、芳基或者HAR，它们各自任选被1-3个选自以下的成员取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基； 和R表示H或者R”； f)连接在任何可利用的环原子上的苯基或者5-6元杂芳基或者Hetcy基团，并且各自任选被1-3个基团取代，所述基团中1-3个选自卤素、C1-3烷基和卤代C1-3烷基，和1-2个选自OC1-3烷基和卤代OC1-3烷基，和0-1个选自 i)OH；CO2H；CN；NH2和S(O)0-2Re，其中Re如上所述； ii)NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，其烷基部分任选被1-3个基团取代，所述基团中1-3个为卤素和1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤代烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2和CN； iii)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，其烷基部分任选如以上(b)中所述被取代；和 iv)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’、R”和R如上所述。 专利技术详述 除非另作说明，本专利技术在此利用以下定义的术语进行详述。 “烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团，比如烷氧基和烷酰基等等，是指可以为直链、支链或者环状或者其组合的含有所示碳原子数目的碳链。如果数字没有明确说明，对于直链指定为1-6个碳原子，和对于支链烷基指定为3-7个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等等。环烷基是烷基的子集；如果原子数目没有明确说明，指定为3-7个碳原子，形成1-3个稠合的碳环。“环烷基”还包括稠合至芳基上的单环，其中连接点在非芳香部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基和茚满基等等。卤代烷氧基和卤代O烷基可以互换使用，并且是指通过氧原子连接的卤素取代的烷基。卤代烷基和卤代烷氧基包括单取代以及多取代烷基和烷氧基，最高达至全卤素取代的烷基和烷氧基。例如，包括三氟甲基和三氟甲氧基。 “烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以为直链或者支链或者其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。 “炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以为直链或者支链或者其组合。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基和2-庚炔基等等。 “芳基”(Ar)是指含有6-10个碳原子的单环和二环芳环。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基等等。 除非另作说明，“杂芳基”(HAR)是指含有至少一个选自O、S、S(O)、SO2和N的杂原子的单环、二环和三环芳环系统，各个环含有5-6个原子。HAR基团可以含有5-14个原子，优选5-13个原子。其实例包括但不限于吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并三唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、喹喔啉基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ表示的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　或者公开的其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：　　　　Ｘ表示ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ↓［２］或者ＮＨ，从而使得当Ｘ表示ＮＨ时，氮原子可以任选被Ｒ↑［６］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］或者ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］取代，其中：　　　　Ｒ↑［６］表示任选被１－３个基团取代的Ｃ↓［１－３］烷基，所述基团中０－３个为卤素，和０－１个选自：ＯＣ↓［１－３］烷基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＣ↓［１－３］烷基、Ｎ（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、芳基和ＨＡＲ，　　　　所述芳基和ＨＡＲ进一步任选被１－３个基团取代，所述基团中１－３个为卤素，和０－１个选自：ＯＨ、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基和卤代Ｃ↓［１－３］烷氧基；　　　　ａ和ｂ各自为整数１、２或者３，使得ａ和ｂ的总和为２、３或者４；　　　　环Ａ表示６－１０元芳基、５－１３元杂芳基或者部分芳香杂环基团，所述杂芳基和部分芳香杂环基团含有至少一个选自Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］和Ｎ的杂原子，和任选含有１个选自Ｏ和Ｓ的其它杂原子，和任选含有１－３个另外的Ｎ原子，存在最高达５个杂原子；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基、ＯＣ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＯＨ或者Ｆ；　　　　ｎ表示１～５的整数；　　　　Ｒ↑［４］各自为Ｈ或者独立地选自卤素和Ｒ↑［６］；　　　　Ｒ↑［５］表示－ＣＯ↓［２］Ｈ、＊＊＊或者－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｅ］，其中Ｒ↑［ｅ］表示Ｃ↓［１－４］烷基或者苯基，所述Ｃ↓［１－４］烷基和苯基各自任选被１－３个基团取代，所述基团中１－３个选自卤素和Ｃ↓［１－３］烷基，和１－２个选自：ＯＣ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷基、卤代Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］和ＮＨＣ↓［１－３］烷基；　　　　和Ｒ↑［１］各自为Ｈ或者独立地选自：　　　　ａ）卤素、ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［ｅ］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｅ］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｅ］和ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｅ］，其中Ｒ↑［ｅ］如先前所定义；　　　　ｂ）Ｃ↓［１－６］烷基和ＯＣ↓［１－６］烷基，所述Ｃ↓［１－６］烷基和ＯＣ↓［１－６］烷基的烷基部分任选被１－３个基团取代，所述基团中１－３个为卤素和１－２个选...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S拉哈文，SL科莱蒂，丁法祥，沈宏，JR塔塔，AR林斯，AL斯门顿，W陈，DR施米德特，GS特里亚，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]