本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ａ和Ｂ如说明书中所规定。本发明专利技术还提供了制备这些化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2005年5月12日提交的美国临时专利申请第60/680,321号优先权的权益，其通过引用而并入本文。专利
本专利技术涉及对FSH受体有拮抗剂活性的吡咯并苯并二氮杂及其衍生物、它们的制备方法及其作为避孕药的用途。
技术介绍
女人的生育取决于女性生殖系统的几个隔室的动态相互作用。下丘脑-垂体-性腺轴协调一系列影响卵巢和子宫-子宫内膜隔室的事件，所述隔室导致成熟卵子生成、排卵以及最后受精所需的适当条件。具体地说，下丘脑释放出来的促黄体生成激素释放激素(LHRH)引起促性腺激素、黄体化激素(LH)和促卵泡激素(FSH)由垂体释放。这些激素通过促使粒状和膜细胞增殖和分化，直接作用于卵巢以促进选中的卵泡的发展。FSH刺激雄激素芳构化为雌激素，并增加膜细胞内LH受体的表达。卵泡进而分泌类固醇(雌二醇、黄体酮)和肽(抑制素、活化素)。在月经周期的卵泡期，雌二醇和抑制素水平递增，直至排卵。抑制素减少垂体腺的FSH分泌，同时雌二醇作用于下丘脑和垂体，引起中期LH峰，由此导致排卵。后来，排卵后，破裂的卵泡形成黄体，黄体生成黄体酮。卵巢激素又通过经典的长负反馈机制，调节促性腺激素的分泌。这些控制机制的阐明提供了开发有效策略以控制生育的机会，包括加强生育和避孕。至于FSH作用的近期回顾，参见“FSH action and intraovarian regulation(FSH作用与卵巢内调节)”，B.C.J.M.Fauser编辑，Parthenon PublishingGroup，第6卷，1997以及A.J.Hsueh、T.Bicsak、X-C.Ja、K.D.Dahl、B.C.J.M.Fauser、A.B.Galway、N.Czwkala、S.Pavlou、H.Pakoff、J.Keene、I.Boime，“Granulosa Cells as Hormone TargetsThe Role ofI.Boime，“Granulosa Cells as Hormone TargetsThe Role ofBiologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction(粒细胞作为激素靶点生物活性促卵泡激素在生育中的作用)”，Rec.Prog.Horm.Res.，45，209-227，1989。 目前的激素避孕方法本质上是甾体的(黄体酮和雌激素)，调节促性腺激素分泌的长反馈抑制，并影响外周机制，例如精子移动和受精。开发FSH(FSH-R)受体特异性拮抗剂，将提供供选的激素避孕方法。这种拮抗剂会阻碍FSH-介导的卵泡发展，导致排卵阻塞，由此产生预期的避孕效果。引起对抗性卵巢综合症(导致妇女不孕)的机制提供了对这种方法有效性的支持。这些妇女的不孕是非功能性FSH受体导致的(K.Aittomaki、J.L.D.Lucena、P.Pakarinen、P.Sistonen、J.Tapainainnen、J.Gromoll、R.Kashikari、E.-M.Sankila、H.Lehvaslaiho、A.R.Engel、E.Nieschlag、I.Huhtaniemi、A.de Ia Chapelle“Mutations in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene CausesHereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure(促卵泡激素受体基因突变导致遗传的高促性腺激素性卵巢衰竭)”Cell，82，959-968，1995)。这种避孕方法也可适用于男人，因为先天性男性不孕显得与FSH结合位置的减少有关。此外，选择性FSH缺乏的男人是具有正常睾丸激素水平的寡精子症或无精子症患者，并呈现正常的男性第二性征(G.Lindstedt、E.Nystrom、C.Matthews、I.Ernest、P.O.Janson、K.Chattajee，Clin.Lab.Med.，36，664，1998)。因此，具有口服活性的低分子量FSH拮抗剂可以提供通用的避孕新方法。可以预期这种拮抗剂妨碍卵泡发展，从而妨碍排卵，同时保持足够的雌激素产生和对骨质量的有益作用。 通过将激素结合到只在卵巢内表达的特异性跨膜G蛋白偶联受体，来介导FSH作用，致使激活腺嘌呤环化酶系统并提高第二信使cAMP的细胞内水平(A.Mukherjee、O.K.Park-Sarge、K.Mayo，Endocrinology，137，3234(1996))。 专利技术概述 在一些实施方式中，本专利技术提供了式I表示的化合物 或其药学上可接受的盐，其中， R1和R2独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、-CONH2、-CONH、-CON2、氨基、(C1-C6)烷基氨基以及-NHCO； R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-C(O)(C1-C6)烷基和卤素；B为B1或B2， 其中B1独立选自以下基团 和 其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、被1至3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、三卤代甲基、三氟甲基、卤素、OCF3、(C1-C6)烷硫基、-C(O)(C1-C6)烷基、任选被(C1-C6)烷基取代的-C(O)芳基；羟基、-CH(OH)(C1-C6)烷基、-CH(C1-C6)(烷氧基)(C1-C6)烷基、硝基、-SO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-OC(O)N2、-CONH、-CON2、-(CH2)pCN、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基二-(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)PNR13R14、-(CH2)PCONR13R14、-(CH2)PCOOR12、-CH＝NOH、-CH＝NO-(C1-C6)烷基、三氟甲基硫基、 和 R11和R12各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基； R13和R14各自独立为氢、(C1-C6)烷基或C3-C8环烷基； 或者R13和R14可以与其连接的氮一起形成任选包含至多两个选自O、S或N的原子的4至6元饱和环； P为0或1； A为A1或A2，其中 A1选自 或 且 A2选自 或 条件是当A为A2时，则B为B2，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ表示的化合物＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、羧基、（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）羰基、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］、－ＣＯＮ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基和－ＮＨＣＯ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］；Ｒ↓［３］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和卤素；Ｂ为Ｂ↓［１］或Ｂ↓［２］，其中Ｂ↓［１］独 立选自＊＊＊其中Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６ ］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）酰氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）羰基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、甲酰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基羰基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷氧基羰基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、氨基甲酰基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、被１至３个卤素原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、三卤代甲基、三氟甲基、卤素、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任选被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的－Ｃ（Ｏ）芳基；羟基、－ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）（烷氧基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、硝基、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、氨基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基磺酰基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［１１］、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［１１］）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AA费利，AA桑蒂利，DA夸利亚托，申盛珉，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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