一种显影栓塞材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种显影栓塞材料及其制备方法。采用静电喷雾技术一步制备可显影的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球，实现了显影剂与栓塞材料的一体化，解决了介入治疗临床使用时存在的间接显影和复查困难等问题。调控静电喷雾参数，可以得到粒径为100～1000μm的单分散微球，以适用于不同口径的血管栓塞用途。造影剂硫酸钡与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。体外模拟实验证明该显影微球在50天测试时间里非常稳定。大耳兔右肾动脉栓塞实验证明本发明专利技术的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可显影栓塞微球的制备方法，具体为用静电喷雾技术一步制备可成像的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球。
技术介绍
血管性介入治疗全程在影像设备的引导和监视下进行，借助插入脏器的导管、针等器械将栓塞材料注入病变器官的血管内，中断血流，阻断对病变部位的营养供给，抑制肿瘤生长。其具有准确直达病灶、创口小、风险低、恢复快等优点，已广泛应用于肿瘤的栓塞治疗。但该技术在临床使用中存在以下问题：(1)自显影栓塞材料的缺乏。为了在介入治疗过程中，监控栓塞材料在体内的导入和栓塞情况，介入手术时需在栓塞材料中添加重金属盐、含碘小分子一类的造影剂，患者常因此产生水肿、恶心、呕吐等多种不良反应。造影剂与栓塞材料的分离，使得影像设备下观测到的显影结果并不能全面反映栓塞材料的真实情况，出现偏差。另外，过量游离的造影剂也会对身体产生毒副作用。(2)复查困难。为了定位和跟踪栓塞材料，以判断介入治疗的效果，每次术后复查都需重新造影。多次穿刺插入导管来注射造影剂，不但增加了医疗费用，也大大增加了病患的痛苦。(3)栓塞材料尺寸的均一性和可控性。颗粒栓塞剂是最早使用的一种栓塞材料，但市售的颗粒型栓塞剂粒径分布范围都比较宽。栓塞时，过小的颗粒栓塞剂易从病灶部位的血管泄漏，进入血液循环而被肺部截留，造成异位栓塞；而过大的颗粒又会因无法到达远端的细小血管使得栓塞效果不完全。另外，由于不同血管的口径差别很大，同一种颗粒栓塞剂能否根据栓塞部位的尺寸制成不同的粒径也是一个问题。因此亟需一种可显影栓塞微球，能够根据病人需要控制微球尺寸并使得显影效果可控。
技术实现思路
基于以上现有技术的不足，本专利技术所解决的技术问题在于提供一种应用高压静电场将高分子溶液制备成粒径从纳米到微米、毫米级别的颗粒显影栓塞材料的制备方法，该显影栓塞材料的制备方法制备周期短、操作简便、过程温和、设备成本较低，并且制得的载药颗粒的粒径可控，分布范围较窄，具有比较好的自分散。同时静电喷雾对于制备材料的限制较小，尤其是同轴静电喷雾技术的应用，使得各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，具有成为制备载药颗粒通用方法的潜质。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种显影栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：图1为本专利技术优选实施例显影栓塞材料的制备装置及制备过程示意图。本专利技术显影栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：步骤一：溶液的配制。将海藻酸钠和硫酸钠共同溶解在去离子水中，制备成浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液；氯化钡溶于去离子水中，制备成浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液为收集液；步骤二：显影微球的制备。将步骤一制得的电喷液使用喷雾装置喷入收集液中，喷雾过程中缓慢搅拌收集液，得到富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液；优选的，喷雾装置为静电喷雾设备。将电喷液置于静电喷雾设备的进样装置，调节进样速度为0.1～10mL/hr。将盛有收集液的收集皿置于喷头正下方4～20cm处，并缓慢搅拌收集液，避免未完全固化的微球粘连在一起。环形电圈置于喷头下方2cm处，用于限制液滴的喷射范围。喷头的内径为0.1～3mm。喷头连接一个直流高压电源，调节电压为3～30kv。环形电圈连接另一高压电源，调节电压为0～10kv。收集皿接地线。打开直流高压电源，喷头与收集皿间产生高压电场。同时，电喷液中产生大量同种电荷，电荷间相互排斥产生静电斥力。如果，静电斥力超过溶液的表面张力，海藻酸钠与硫酸钠的混合溶液将被静电力分裂成粒径均一的微米级液滴。随后，液滴在电场力的作用下射向收集皿。当混合液滴接触收集液时，收集液中高浓度的钡离子迅速扩散到混合溶液中，一部分钡离子与海藻酸钠中的钠离子发生离子交换反应，使海藻酸钠液滴交联形成固态海藻酸钡微球；同时，另一部分钡离子与混合液中硫酸钠的硫酸根离子反应，原位形成硫酸钡颗粒并被正在交联中的海藻酸钡微球紧密包裹在其交联网络中。因为该造影剂与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。由此得到负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球。步骤三：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置1～3hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心2000～4000rpm收集微球，并用去离子水洗涤3～10次既得本专利技术所述的显影栓塞材料优选的，步骤三为：显影微球的收集。将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次，既得本专利技术所述的显影栓塞材料。显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存一种显影栓塞材料，为浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液的电喷液经过静电喷雾装置喷入浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液的收集液中，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次所得。该显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下有益效果：静电喷雾技术是应用高压静电场将高分子溶液制备成粒径从纳米到微米甚至是毫米级别的颗粒的技术。其制备周期短、操作简便、过程温和、设备成本较低，并且制得的载药颗粒的粒径可控，分布范围较窄，具有比较好的自分散。同时静电喷雾对于制备材料的限制较小，尤其是同轴静电喷雾技术的应用，使得各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，具有成为制备载药颗粒通用方法的潜质。本专利技术采用静电喷雾技术一步制备可显影的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球，实现了显影剂与栓塞材料的一体化，解决了介入治疗临床使用时存在的间接显影和复查困难等问题。由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。通过对静电喷雾参数(如喷头尺寸、电压、电喷液浓度等)的简单调控，得到粒径为100～1000μm的单分散微球，以适合不同口径的血管栓塞用途。通过对海藻酸钠与硫酸钠的比例以及对应的氯化钡浓度的调控，可以控制栓塞微球的X射线不透性。因为该造影剂硫酸钡与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。体外模拟实验证明该显影微球非常稳定，经50天检测，微球的尺寸和显影效果没有较大变化。大耳兔右肾动脉栓塞实验证明本专利技术的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。海藻酸钠本身是一种广泛应用于临床的栓塞材料，具有良好的生物相容性。本专利技术在其基础上引入安全性良好的重金属盐来实现CT显影，具有临床应用的潜力。另外由于同轴静电喷雾技术的特性，各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，使得本专利技术为制备载药颗粒通用方法提供了一种新的途径。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本专利技术的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例来说明，详细说明如下。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。图1：静电喷雾设备及可显影栓塞微球制备过程的示意图。其中NaAlg代表海藻酸钠，Na2SO4代表硫酸钠，BaCl2代表氯化钡，BaAlg代表海藻酸钡，BaSO4@BaAlg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种显影栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：溶液的配制，将海藻酸钠和硫酸钠共同溶解在去离子水中，制备成浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液；氯化钡溶于去离子水中，制备成浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液为收集液；步骤二：显影微球的制备，将步骤一制得的电喷液使用喷雾装置喷入收集液中，喷雾过程中缓慢搅拌收集液，得到富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液；步骤三：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置1～3hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心2000～4000rpm收集微球，并用去离子水洗涤3～10次既得本专利技术所述的显影栓塞材料。

【技术特征摘要】
1.一种显影栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：溶液的配制，将海藻酸钠和硫酸钠共同溶解在去离子水中，制备成浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液；氯化钡溶于去离子水中，制备成浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液为收集液；步骤二：显影微球的制备，将步骤一制得的电喷液使用喷雾装置喷入收集液中，喷雾过程中缓慢搅拌收集液，得到富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液；步骤三：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置1～3hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心2000～4000rpm收集微球，并用去离子水洗涤3～10次既得本发明所述的显影栓塞材料。2.如权利要求1所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，喷雾装置为静电喷雾设备。3.如权利要求1或2所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，喷雾装置的喷头的内径为0.1～3mm，喷头连接直流高压电源，电压为3～30kv。4.如权利要求1或2所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，所述喷雾装置的喷头下方设置有环形电圈，环形电圈连接高压电源，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨祥良，杜青，李玲，郑传胜，刘宏，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42