制备咪唑基化合物的方法技术

本发明专利技术公开了制备咪唑基化合物的方法。特定化合物由式Ⅰ表示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成咪唑基化合物的方法。
技术介绍
化合物l-(4-((lR,2S，3R)-l,2，3,4-四羟基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮 (THI)是焦糖色素III(Carmel Color m)的次要组份，并且据报道降低大 鼠中循环淋巴细胞数。已经报道了制备THI的方法。参见例如 Kr6plien， U.和Rosdorfer， J. ， J. Org. Chem. 50:1131-1133(1985): Kr(iplien等人的美国专利4，567，194 ; Cliff, M.D.和Pyne， S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972(1995) ; Cliff, M.D.和Pyne, S.G.,丄Org. Chem. 62:1023-1032(1997)。据报道， 一个特别的方法以46%的总收率得到 THI。参见Halweg, K.M.禾卩Biichi， G., J. Org. Chem. 50:1134-1136. 1135(1985)。最近报道说某些咪唑基化合物是强力的免疫应答抑制剂，并且可 用于治疗例如类风湿性关节炎和I型糖尿病等疾病。参见Augeri等人 2007年1月25日提交的美国专利申请11/698,253。为了便于它们的试 验和使用，期望另外的合成方法。
技术实现思路
本专利技术包括制备式I的化合物的方法<formula>formula see original document page 12</formula>I其中X为任选地被取代的垸基；Ri为任选地被取代的垸基；R2 为氢、卤素、腈、或任选地被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷 基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；和R3为氢或任选地被 取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基垸基、杂垸基、杂环、垸基杂环、 或杂环基烷基。本专利技术还包括提高式I化合物的混合物中主要异构体与次要异构 体(主要:次要)的比例的方法。本专利技术还包括制备l-(4-((lR，2S,3R)-l,2，3，4-四羟基丁基)-lH-咪唑 -2-基)乙酮的方法。附图说明通过参考以下附图理解本专利技术的某些方面图1表示(￡)-1-(4-((111,28,3&)-1,2，3，4-四羟基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟和(Z)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2，3,4-四羟基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮 肟的混合物的^NMR光谱。图2提供代表性的流式细胞术(FACS)点状图，表示对于所有小鼠 (n = 3)而言，媒介物对照(VC)、 (E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l，2,3，4-四羟基丁 基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟(化合物1)、和THI对胸腺的T细胞组成 (CD4+和CD8+)的影响，以及平均值/Sd。图3提供代表性的FACS点状图，表示媒介物对照(VC)、 (E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2,3，4-四羟基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟(化合 物1)、和THI对小鼠中CD4+细胞的子集(新近胸腺迁出细胞)的影响。图4提供代表性的FACS点状图，表示媒介物对照(VC)、 (E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2,3，4-四羟基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟(化合 物1)、和THI对小鼠中CD8+细胞的子集(新近胸腺迁出细胞)的影响。图5表示媒介物对照、THI、 (E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l，2,3,4-四羟基 丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟(化合物 1)、和1-(4-甲基 -5-((13,211,310-1,2，3,4-四羟基丁基)噻唑-2-基)乙酮(化合物2)对小鼠全 血计数的影响。图6表示(￡)-1-(4-((111，23，311)-1,2，3,4-四羟基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟的单次口服剂量给予对小鼠的胶原蛋白诱导的关节炎的影响。 图7表示(￡)-1-(4-((111,23,311)-1,2,3,4-四羟基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟的单次口服剂量给予对恒河猴的白细胞和淋巴细胞计数的影 响。专利技术详述本专利技术部分地基于制备式I的化合物的新方法的发现。这些化合 物包括(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l，2，3，4-四羟基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮 月亏，其影响1-磷酸鞘氨醇途径，并且被认为可用于治疗疾病，例如类 风湿性关节炎和I型糖尿病。参见Augeri等人于2007年1月25日提 交的美国专利申请11/698,253。该特别方法最适合于这种化合物的大规 模(例如，千克规模)生产。本专利技术还基于生产l-(4-((lR，2S,3R)-l,2,3，4-四羟基丁基)-lH-咪唑 -2-基)乙酮0^1)的新方法的发现。该特别的方法以高收率提供该化合 物。定义除非另有说明，术语"烯基"是指直链、支链和/或环状的烃，具有 2到20(例如，2到10或2到6)个碳原子，并且包括至少一个碳碳双键。 代表性的烯基包括乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、 l-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-l-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、l-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、l-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、l-壬烯基、2-壬烯基、3-壬 烯基、l-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有说明，术语"烷氧基"是指-O-烷基基团。烷氧基的实例 包括但不限于-OCH3 、 -OCH2CH3 、 -0(CH2)2CH3 、 -0(CH2)3CH3 、 -0(CH2)4CH3、和-0(CH2)5CH3。术语"低级垸氧基"是指-O-(低级烷基)。除非另有说明，术语"垸基"是指直链、支链和/或环状的("环烷 基")烃，具有1到20(例如，1到10或1到4)个碳原子。具有1到4个 碳的垸基称为"低级烷基"。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚 基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷 基和十二垸基。环烷基部分可为单环的或多环的，并且其实例包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚垸基。垸基的另外的例子具 有直链、支链和/或环状部分(例如，l-乙基-4-甲基-环己基)。术语"烷 基"包括饱和烃以及烯基和炔基。除非另有说明，术语"烷基芳基"或"烷基-芳基"是指结合于 芳基部分的垸基部分。除非另有说明，术语"烷基杂芳基"或"垸基-杂芳基"是指结合于杂 芳基部分的垸基部分。除非另有说明，术语"烷基杂环"或"烷基-杂环"是指结合于杂环部 分的烷基部分。除非另有说明，术语"炔基"是指直链、支链和/或环状的烃，具有 2到20(例如，2到20或2到6)个碳原子，并且包括至少一个碳-碳三 键。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基、4-戊炔基、l-己炔基、5-己炔基、 l-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、l-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、l-癸炔基、2-癸炔基、和9-癸炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：Ｘ为任选地被取代的烷基；Ｒ↓［１］为任选地被取代的烷基；Ｒ↓［２］为氢、卤素、腈、或任选地被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；和Ｒ↓［３］为氢或任选地被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；所述方法包括：　　　　在足以形成式Ⅰ化合物的Ｅ和Ｚ异构体混合物的条件下使式Ⅱ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅱ　　　　接触式Ⅲ的化合物：　　　　Ｈ↓［２］Ｎ－ＯＲ↓［３］　　Ⅲ；　　　　并且；　　　　使Ｅ和Ｚ异构体的混合物接触强酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴文学，闫杰，张海明，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]