3,4-二-氧-[3-取代烯丙酰]奎尼酸化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种具有抗乙型肝炎病毒活性的式（Ⅰ）所示的３，４－二－氧－［３－取代苯烯丙酰］奎尼酸类化合物及其医药用途，本发明专利技术还涉及制备式（Ⅰ）化合物的关键中间体式（Ⅱ）化合物，以及式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物的药物用途和含有该类化合物的药物和药物组合物。本发明专利技术的式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物具有抑制乙型肝炎病毒ＤＮＡ（ＨＢＶＤＮＡ）复制和降低乙肝病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）表达的功能，式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物及其可药用可以预期用于制备治疗乙肝病毒感染性疾病的药物用途。

【技术实现步骤摘要】
,4-二-氧-奎尼酸化合物及其医药用途的制作方法
本专利技术涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本专利技术涉 及，4-二-氧-奎尼酸类化合物以及它们的医药用途，本专利技术 还涉及制备式(I)化合物的关键中间体式(II)化合物。式(I)和式(II) 化合物被发现具有抑制乙型肝炎病毒DNA (HBVDNA)复制和降低乙肝病 毒表面抗原(HBsAg)表达的功能，该类化合物可以预期用于制备治疗相 关的乙型肝炎病毒感染性疾病的药物用途。
技术介绍
我国是病毒性肝炎的高发地区，以乙型肝炎病毒HBV感染为主。乙肝 病毒携带者超过1,2亿，现有约000万患者需要治疗，每年因肝病死亡约 0万人，至少带来直接经济损失500亿人民币。此外，慢性乙肝病人经5 20年后约有12%可发展为肝硬化，在肝硬化病人中大约20%患者最终发展 成肝功能衰竭，约5%发展为肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治疗不仅给国 家和患者家庭造成巨大的经济负担，同时也引起就业、升学等严重社会问 题。肝炎病毒利用宿主细胞的DNA、 RNA及蛋白合成系统进行复制，并将 自身的核酸信息整合到宿主细胞的DNA中，与宿主细胞同期复制并在复制 过程中不断产生错误而形成变异，上述过程是肝炎病毒重要的分子生物学 基础，也是抗肝炎病毒药研制难以形成突破的重要原因。从认识病毒的第一天起，人类就在不断地寻找抗击病毒的有效武器， 但是病毒性疾病的治疗，目前仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物 有如下几类1、抑制病毒复制的抗病毒药；2、增强机体免疫功能的免疫 调节药；、针对临床症状的止咳、镇痛、退热和消炎等治疗药；4、防止 继发感染的抗感染药；5、预防病毒感染的疫苗；6、阻断病毒传播的消毒 药。目前临床众多用于慢性病毒性肝炎的治疗药物，包括抗病毒、保肝(抗 纤维化)、免疫调控和中草药等仍存在诸多问题。核苷类药物及干扰素为 主的药物虽具有一定的抗病毒作用，但其对共价闭环HBVDNA的清除作用尚不确定，停药后易反跳，况且用药后发生不同程度的病毒变异。干扰素临床上有效率仅有0 50%，且与核苷类一样有副作用。从我国辽阔药用 资源发掘活性天然产物，研制新型特色抗乙肝病毒药物是寻找具有自主知 识产权新药的关键和突破口。绿原酸(chlorogenic acid)是由咖啡酸(caffeic acid)与奎尼酸(鸡纳 酸，quinicacid)组成的一取代的縮酚酸，异名咖啡鞣酸，化学名5-氧-咖啡 酰奎尼酸(5-0-Caffeoylquinicacid)，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸 途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸为众多药材(如金银花、茵陈、 杜仲)以及中成药(如复肝宁、双花注射液、粉剌口服液)中抗菌解毒、 消炎利胆的主要有效成分，同时是某些中药制剂质量控制的重要指标。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、 保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等 作用，尤其是在病毒防治领域有重要用途。在自然界中广泛存在着二苯烯丙酰奎尼酸类化合物，特别是二咖啡酰 奎尼酸类化合物。二咖啡酰奎尼酸(dicaffeoylquinicacids，DCQ)是一类由 奎尼酸(quinic acid)与两个咖啡酸(caffeic add)通过酯化反应縮合而成 的酚酸类天然成分，广泛存在于植物界如金银花、旋覆花、苍耳等中药及 茶叶、山楂等果树中。该类化合物具有诸多药理活性，如抗氧化、抗炎、 抗纤维化、抑制平滑肌收縮、降血脂等，尤其是在病毒防治领域有重要用 途。董俊兴等人研发的中国国内第一个具有自主知识主权的抗乙肝和爱滋 病病毒的化学药物一1, 5-二-氧-咖啡酰奎尼酸已经于2005年年底临床研究 成功。作为对抗病毒类药物研究的一部分工作，我们对这类重要的天然产物 进行了研究。目前绿原酸及其衍生物如DCQ等主要靠从植物中提取而得， 但其在植物中含量不高，同时考虑到绿原酸对人有致敏作用，因此本专利技术 的目的在于对这类DCQ化合物进行合成和结构改造，合成了一系列，4-二-氧-奎尼酸类化合物，并测试了其对HBVDNA和/或H^sAg 的抑制活性，以期寻找对乙肝病毒生长显示抑制作用的先导化合物。据此 完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的抗乙肝病毒药物，具体而言，本专利技术 提供了一类具有式(I)所示的,4-二-氧-奎尼酸类化合物及 其可药用盐其中取代基R选自2-呋喃环基，2，6-二卤代苯基，2,4-二卣代苯基，4-甲氧 基苯基，含1~个碳原子之烷氧基取代的苯甲酰基或未取代的苯甲酰基。本专利技术优选的式(I)化合物是选自 I-a. ,4-二-氧--奎尼酸； I-b. ，4-二-氧--奎尼酸； I-c. ,4-二-氧--奎尼酸； I~d. ，4-二-氧--奎尼酸； I_e. ，4-二-氧--奎尼酸。I一a本专利技术的又一目的是提供了式(I)化合物及其可药用盐用于制备抗乙 肝病毒药物的用途。本专利技术的再一目的是提供了化合物(I-f)即，4-二-氧--奎尼酸用于制备抗乙肝病毒药物的用途。<formula>formula see original document page 8</formula>此外，本专利技术还提供了一种如式(II)所示的制备式(I)化合物的关键 中间体化合物及其可药用盐其中取代基R选自2-呋喃环基，2，6-二卤代苯基，2,4-二卤代苯基，4-甲氧 基苯基，含1~个碳原子之烷氧基取代的苯甲酰基或未取代的苯甲酰基。本专利技术优选的式(I)化合物是选自，式(II)化合物选自 II-a. ,4-二-氧--奎尼酸-1，5-内酯； II-b. ,4-二-氧--奎尼酸-1，5-内酯； II~c. ,4-二-氧--奎尼酸-1,5-内酯； II"d. ,4-二-氧--奎尼酸-1，5-内酯； II~e. ,4-二-氧--奎尼酸-1 ，5-内酯。式(II)<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术的又一目的是提供了式(II)化合物及其可药用盐用于制备抗乙 肝病毒药物的用途。本专利技术还提供了制备化合物(I-f)的关键中间体(II-f)，即，4-二-氧--奎尼酸-l，5-内酯。<formula>formula see original document page 10</formula本专利技术的再一个目的是提供了一种含有式(I)化合物或化合物(I-f) 或式(II)化合物或它们的混合物，以及它们的可药用盐的用于抗乙肝病毒 疾病的药物组合物。根据本专利技术，该药物组合物中可加入各种药用赋形剂， 添加剂及载体。具体实施例方式本专利技术提供了一种由中间体式(ID化合物即，4-二-氧--奎尼酸-l，5-内酯制备式(I)化合物的方法。该合成工艺路线特征是奎尼 酸在高温下脱水生成奎尼酸内酯化合物，再与各种本专利技术中所涉及到的取 代-烯丙酸在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) 存在下或在l，l'-二羰基咪唑(CDI) ， 1，8-二氮杂双环 11烷國7-烯 (DBU)存在下通过酯化反应制备得到中间体式(II)化合物即双取代奎尼 酸内酯，将其在酸性条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）所示结构的３，４－二－氧－［３－取代烯丙酰］奎尼酸类化合物及其可药用盐：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中取代基Ｒ选自２－呋喃环基，２，６－二卤代苯基，２，４－二卤代苯基，４－甲氧基苯基，含１～３个碳原子之烷氧基取代的苯甲酰基或未取代的苯甲酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄可新，胡利红，韩方方，熊伟，白骅，郝小江，胡明辉，赵昱，巫秀美，李校堃，瞿佳，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]