本发明专利技术涉及组合物和以高化学纯度和同位素纯度制备放射性药用化合物的方法。本发明专利技术提供可一步转化为放射性药用化合物的聚合物结合的放射性药用化合物前体。在一个优选的实施方案中，放射性药物前体通过含烯基－锡键的辅基与聚合物载体结合。放射性药物前体一步转化为放射性药用化合物涉及断裂烯基－锡键和与放射性同位素结合，形成放射性药用化合物。重要地是，放射性药用化合物中的含毒性锡副产物的聚合物载体可通过过滤容易地除去。可用本发明专利技术掺入许多不同的放射性同位素。在一个优选的实施方案中，所述放射性同位素是［２１１］↑Ａｔ、［１２３］↑Ｉ或［１３１］↑Ｉ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2003年5月2日提交的美国临时专利申请顺序号60/467,752的优先权权益。
技术介绍
放射性同位素标记的分子已在医学诊断中用作显像剂和癌症治疗中用作治疗药物。放射性标记的小分子和放射性标记的肽和核苷酸已用于诊断肿瘤。它们除了用作诊断工具外，放射性标记的核苷还通过直接向感染部位注射或输注以用于治疗哺乳动物的肿瘤。与使用放射性同位素有关的一个现实问题是放射性同位素与释放分子结合的方法。这很重要，因为经常有这种情况，即用具有特殊结合性质的分子将放射性同位素释放至机体的特定位置。因此，用于结合放射性同位素的官能团不改变释放分子的结合特异性至关重要。而且，放射性同位素应与释放分子牢固地结合，因为不慎释放放射性同位素会使健康组织遭受不必要的辐射。用放射性同位素标记分子用于医疗应用的一个普通方法是甲锡烷基化法。见美国专利5,565,185。该方法可得到同位素纯的产物，但经常残留毒性锡副产物，因此在放射性标记的分子可使用前必须进行分离。此外，放射性标记的分子及其前体的不稳定性质导致储藏期短。因此，非常需要能够避免毒性副产物的使放射性同位素与多种分子连接的方法。也可用活化酯完成放射性标记生物系列。该方法出现了类似的化学纯度和同位素纯度的问题。虽然可以将放射性试剂例如苯甲酰胺与蛋白质或肽连接，但实际上得到的蛋白质或肽只有少部分具有了放射性标记。将放射性标记物质与非放射性标记物质分离特别困难，因为蛋白质或肽非常大，标记仅代表少量的结构修饰。用于简化化合物纯化的一项技术是将需要的分子与固体载体连接。该方法允许人们简单地清洗去不需要的污染物，留下与固体载体连接的基本上纯的化合物。当用标准分离方法例如萃取或层析难以分离需要的产物和污染物时，可使用该技术。另外与固相合成有关优点的论述见WO 02/070020和WO 99/18053。此外，在不溶性载体上的有机合成是快速发展的方法，与传统的溶液中合成相比，该方法提供若干优点。近年来，开发出许多用于固相合成的新合成方法，该技术逐渐成为传统合成的有价值的替代方法。当筛选测定中需要少量的大量不同化合物时，固相合成特别有用。组合化学和化合物库的建立通常基于固相合成。因此，存在对以高化学纯度和同位素纯度制备放射性标记分子和生物系列的方法的需要。而且，需要具有储藏期长的放射性标记分子的前体。本专利技术满足了上述需要，并且还有其它有关优点。专利技术概述本专利技术普遍涉及用辅基制备放射性药用化合物的方法。本专利技术的一个方面涉及一种含氨基官能团的聚合物结合烯基锡烷。在某些优选的实施方案中，氨基官能团是哌啶环。在另一个优选的实施方案中，聚合物结合烯基锡烷含可被亲核体置换的离去基团。这考虑到通过辅基使亲核性化合物官能化，然后通过断裂烯基-锡烷键转化为放射性药用化合物。本专利技术的另一方面涉及一种制备聚合物结合辅基的方法，该方法包括通过烯-锡键使烯与聚合物表面连接。随后除去辅基的离去基团的掩蔽。在一个优选的实施方案中，离去基团是甲磺酸酯基。本专利技术的另一方面涉及一种用官能化辅基制备放射性药用化合物的方法，该方法包括将放射性同位素、氧化剂和官能化辅基混合的步骤。在优选的实施方案中，放射性同位素是211At、123I或131I，氧化剂是氯胺-T的乙醇/水溶液。附图简述附图说明图1图示合成聚合物结合丙烯胺的路线。图2图示合成聚合物结合丙烯基硫醚和醚的路线。图3图示合成放射性药用化合物的路线。图4图示合成聚合物结合芳基锡烷的路线。图5图示合成聚合物结合芳基锡烷的路线。注意DCC是指二环己基碳二亚胺。HOBT是指羟基苯并三唑(hydroxybenzotriazide)。图6图示合成聚合物结合芳基锡烷的路线。图7图示合成放射性药用芳族化合物的路线。图8为聚合物结合丙烯基锡烷的119Sn NMR图谱。图9为聚合物结合丙烯基锡烷的119Sn NMR图谱。图10为聚合物结合丙烯基锡烷的119Sn NMR图谱。图11为聚合物结合丙烯基锡烷的119Sn NMR图谱。图12为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光谱。图13为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光谱。图14为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光谱。图15为聚合物结合丙烯基锡烷的IR光谱。专利技术详述优选的实施方案概述本专利技术的某些化合物是用于快速并有效放射性标记化合物的前体。本专利技术的前体化合物是稳定、可长期储存的。开发放射性标记化合物的稳定前体是本专利技术的重要特征，因为放射性标记化合物可具有的储藏期非常短。化合物的储藏期对放射性药物而言尤其重要，因为在储藏期间形成的降解产物可能对患者有害。因此，本专利技术提供储存放射性药物的解决方案(solution)。本专利技术提供放射性药物的前体，该前体可长期储存，然后在临给药前容易地转化为放射性药物。因此，本专利技术提供制备放射性化合物的稳定前体的方法。另外，本专利技术提供合成无不需要杂质的同位素纯放射性标记化合物的改进方法。已设计出与聚合物连接的辅基如三烷基乙烯基锡烷或三烷基芳基锡烷，通过过滤聚合物副产物帮助去除任何不需要的杂质。本专利技术普遍涉及用辅基制备放射性药用化合物的方法。本专利技术的一个方面涉及一种含可被亲核体置换的离去基团的聚合物结合烯基锡烷。该辅基允许多种亲核性官能团衍生化。在某些实施方案中，离去基团是甲磺酸烯丙基酯基或苄基酯基。该方法很有用，因为任何杂质可简单地从固体载体上洗去。然后，用同时结合放射性同位素的方法使含辅基的分子与固体载体解离。本专利技术的另一方面涉及一种含氨基官能团的聚合物结合烯基锡烷。在某些优选的实施方案中，氨基官能团是哌啶环。本专利技术的另一方面涉及一种制备聚合物结合辅基的方法，该方法包括通过烯-锡键使烯连接到聚合物的表面。通过使烯基锂试剂和与聚合物例如聚苯乙烯表面结合的二丁基氯化锡反应得到该结果。然后去除辅基离去基团的掩蔽，避免在辅基与固体载体连接期间的任何不需要的副反应。在一个优选的实施方案中，离去基团是甲磺酸酯基。可用对烯基锂试剂与聚合物结合二丁基氯化锡反应条件稳定的任何保护基团，保护离去基团或离去基团的前体。本领域中已知有大量保护基团适用于本专利技术。Beaucage等(Tetrahedron，1992，482223-2311)公开了代表性羟基保护基团。在Greene和Wuts的ProtectiveGroups In Organic Synthesis，第2章，第2版，John Wiley&Sons，NewYork，1991和Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach，Ekstein，F.Ed.，IRL Press，N.Y，1991中公开了其它羟基保护基团和其它代表性保护基团。羟基保护基团的实例包括叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对-氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对，对-二硝基二苯甲基、对-硝基苄基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。本专利技术的另一方面涉及一种用官能化辅基制备放射性药用化合物的方法，该方法包括将放射性同位素、氧化剂和官能化辅基混合的步骤。在优选的实施方案中，放射性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由式１代表的化合物：Ｐｏｌｙ－＊－Ｒ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［２］１其中Ｐｏｌｙ代表聚合物；Ｒ↑［１］代表烯基、芳基、杂芳基、炔基或芳烷基；Ｒ↑［２］代表－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５ ］、磷酸酯基、亚磷酸酯基、膦、ＸＲ↑［５］、Ｚ、卤素或磺酸酯基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、Ｓｅ或ＡｓＲ↑［５］；Ｚ为丙二酸酯基、β－酮基酯基、α－硝基酯基、α－氰基酯基或α－膦酰基酯基或α－酮基膦酸酯基；ｎ为１－１５；Ｒ↑ ［３］每次出现时，独立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；和Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］每次出现时，独立代表氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或在－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］的情况中，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［ ５］之间存在共价键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DH亨特，MKJ加农，
申请(专利权)人：西安大略省大学，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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