使用PI3激酶亚型调节剂的癌症疗法制造技术

本文提供了用于治疗癌症或血液病的包括PI3激酶抑制剂的方法、药盒和药物组合物。本文提供了用于治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型（例如PI3K-δ和/或PI3K-γ）的高表达水平的癌症或疾病，如恶性血液病的方法、组合物和药盒。在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及给予亚型选择性PI3K调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景可以通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激或抑制信号以引起细胞内响应的过程被称作信号转导。在过去数十年来，已经阐明和发现信号转导事件的级联在各种生物反应中起到核心作用。已经发现信号转导通路的各种组分中的缺陷对大量疾病负责，包括许多形式的癌症、炎性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病（Gaestel等人CurrentMedicinalChemistry(2007)14:2214–2234）。激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶通常可分类为蛋白激酶和脂质激酶，某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是将其它蛋白质和/或它们自己（即自身磷酸化）磷酸化的酶。蛋白激酶通常可基于它们的底物利用分成三大类：主要将酪氨酸残基上的底物磷酸化的酪氨酸激酶（例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl）、主要将丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶（例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt）和将酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或控制个体的癌症或恶性血液病的方法，所述个体对先前治疗产生耐受性，所述方法包括鉴别受到先前治疗的个体和给予所述个体治疗有效量的单独的或与一种或多种其它治疗剂组合的PI3K调节剂，或其可药用形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.30 US 61/829168;2013.06.17 US 61/836088;201.一种治疗或控制个体的癌症或恶性血液病的方法，所述个体对先前治疗产生耐受
性，所述方法包括鉴别受到先前治疗的个体和给予所述个体治疗有效量的单独的或与一种
或多种其它治疗剂组合的PI3K调节剂，或其可药用形式。
2.权利要求1的方法，其中先前治疗是用一种或多种BTK抑制剂、抗CD20抗体、蛋白酶体
抑制剂、或烷基化剂治疗。
3.权利要求1或2的方法，其中先前治疗是用一种或多种BTK抑制剂治疗。
4.权利要求3的方法，其中BTK抑制剂是依鲁替尼或AVL-292。
5.权利要求3的方法，其中BTK抑制剂是RN-486、GDC-0834、CGI-560、CGI-1746、HM-
71224、ONO-4059、ACP-196、CNX-774或LFM-A13。
6.权利要求1-5中任一项的方法，还包括获得来自所述个体的生物样品和检测样品中
一个或多个突变的存在，所述突变选自BTK残基481的半胱氨酸至丝氨酸突变（C481S）、BTK
残基481的半胱氨酸至苯丙氨酸突变（C481F）、PLCγ2基因残基665的精氨酸至色氨酸突变
（R665W）、PLCγ2基因残基257的组氨酸至亮氨酸突变（H257L）、PLCγ2基因残基1141的蛋氨
酸至精氨酸突变（M1141R）、PLCγ2基因残基707的丝氨酸至苯丙氨酸突变（S707F）、PLCγ2
基因残基845的亮氨酸至苯丙氨酸突变（L845F）、PLCγ2基因残基707的丝氨酸至酪氨酸突
变（S707Y）、PLCγ2基因残基244的组氨酸至精氨酸突变（H244R）、以及WHIM样CXCR4突变。
7.一种治疗患有癌症或恶性血液病的个体的方法，包括：
鉴别具有选自以下的一个或多个突变的个体：BTK残基481的半胱氨酸至丝氨酸突变
（C481S）、BTK残基481的半胱氨酸至苯丙氨酸突变（C481F）、PLCγ2基因残基665的精氨酸至
色氨酸突变（R665W）、PLCγ2基因残基257的组氨酸至亮氨酸突变（H257L）、PLCγ2基因残基
1141的蛋氨酸至精氨酸突变（M1141R）、PLCγ2基因残基707的丝氨酸至苯丙氨酸突变
（S707F）、PLCγ2基因残基845的亮氨酸至苯丙氨酸突变（L845F）、PLCγ2基因残基707的丝
氨酸至酪氨酸突变（S707Y）、PLCγ2基因残基244的组氨酸至精氨酸突变（H244R）、以及WHIM
样CXCR4突变；和
将治疗有效量的PI3K调节剂或其可药用形式给予鉴别具有一个或多个所述突变的个
体。
8.权利要求7的方法，其中给予还包括将一种或多种其它治疗剂组合给予鉴别具有一
个或多个所述突变的个体。
9.权利要求7或8的方法，其中鉴别包括从个体获得生物样品并检测样品中一个或多个
突变，所述突变选自BTK残基481的半胱氨酸至丝氨酸突变（C481S）、BTK残基481的半胱氨酸
至苯丙氨酸突变（C481F）、PLCγ2基因残基665的精氨酸至色氨酸突变（R665W）、PLCγ2基因
残基257的组氨酸至亮氨酸突变（H257L）、PLCγ2基因残基1141的蛋氨酸至精氨酸突变
（M1141R）、PLCγ2基因残基707的丝氨酸至苯丙氨酸突变（S707F）、PLCγ2基因残基845的亮
氨酸至苯丙氨酸突变（L845F）、PLCγ2基因残基707的丝氨酸至酪氨酸突变（S707Y）、PLCγ2
基因残基244的组氨酸至精氨酸突变（H244R）、以及WHIM样CXCR4突变。
10.权利要求9的方法，其中检测包括执行聚合酶链反应（PCR）或杂交，以检测一个或多
个所述突变。
11.一种选择诊断患有癌症或恶性血液病的个体作为用治疗有效量的PI3K调节剂或
其可药用形式进行治疗的候选者的方法，包括：
(a)检测获自个体的样品中选自以下的一个或多个突变的存在或不存在：BTK残基481
的半胱氨酸至丝氨酸突变（C481S）、BTK残基481的半胱氨酸至苯丙氨酸突变（C481F）、PLCγ
2基因残基665的精氨酸至色氨酸突变（R665W）、PLCγ2基因残基257的组氨酸至亮氨酸突变
（H257L）、PLCγ2基因残基1141的蛋氨酸至精氨酸突变（M1141R）、PLCγ2基因残基707的丝
氨酸至苯丙氨酸突变（S707F）、PLCγ2基因残基845的亮氨酸至苯丙氨酸突变（L845F）、PLC
γ2基因残基707的丝氨酸至酪氨酸突变（S707Y）、PLCγ2基因残基244的组氨酸至精氨酸突
变（H244R）、以及WHIM样CXCR4突变；其中一个或多个突变的存在表明所述个体是用治疗有
效量的PI3K调节剂或其可药用形式进行治疗的候选者；和
（b）当一个或多个所述突变存在于样品中时，将治疗有效量的PI3K调节剂或其可药用
形式给予所述个体。
12.权利要求11的方法，其中给予还包括将一种或多种其它治疗剂组合给予鉴别具有
一个或多个所述突变的个体。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中PI3K调节剂是化合物292。
14.权利要求1-6、8-10、12或13中任一项的方法，其中其它治疗剂是化学治疗剂或治疗
性抗体。
15.权利要求14的方法，其中化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、蛋
白酶体抑制剂、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、
生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、和抗雄激素。
16.权利要求14的方法，其中治疗性抗体选自抗CD37抗体、抗CD20抗体、和抗CD52抗体。
17.权利要求16的方法，其中治疗性抗体是抗CD20抗体。
18.权利要求17的方法，其中抗CD20抗体是利妥昔单抗、obinutuzumab、托西莫单抗、
131I托西莫单抗、90Y替伊莫单抗、111I替伊莫单抗或ofatumumab。
19.权利要求18的方法，其中抗CD20抗体是obinutuzumab。
20.权利要求1-6、8-10或12-19中任一项的方法，其中PI3K调节剂与其他治疗剂的摩
尔比为约500:1、约250:1、约100:1、约50:1、约25:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:
1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1。
21.权利要求1-6、8-10或12-19中任一项的方法，其中PI3K调节剂以以下日剂量给予：
约0.1mg至约150mg、约1mg至约100mg、约5mg至约75mg、约5mg至约60mg、约10mg至
约60mg、约20mg至约60mg、约3...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM斯特恩，JL库托克，
申请(专利权)人：无限药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US