作为ASGPR靶向剂的被取代的‑6,8‑二氧杂双环[3.2.1]辛烷‑2,3‑二醇化合物制造技术

本申请中描述了式(A)的化合物及其在治疗药物组合物介导的疾病、病症和/或障碍中的用途及其作为脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)靶向剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及取代的-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-二醇衍生物、其晶体结构、其药物组合物及其作为脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)靶向剂的用途。背景对某些分子实体和某些递送部位而言，药物递送是一个严重问题。例如，递送大分子，例如反义或RNAi分子是困难的，因为这类化合物通常不能穿透细胞膜。此外，带大量负电荷并且是亲水性的分子实体通过细胞膜时可能扩散受到限制。此外，选择性药物递送至靶向递送部位通常是一个挑战，因为细胞可透过的分子通常无选择性。细胞扩散和靶向递送的一个解决方案是药物与靶向剂缀合。靶向剂通常增强药物属性，包括药物动力学和药效学。靶向剂能够使得连接至靶向剂的药物有效负荷有效地分布至特定细胞并且被其摄取。某些糖例如半乳糖、N-乙酰基半乳糖胺和其它半乳糖衍生物(包括M.G.Finn和V.Mascitti等人在JournaloftheAmericanChemicalSociety，134，1978(2012)中所述的那些)已经用作肝细胞的靶向剂，这归因于与存在于肝细胞表面上的脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合。然而，这类靶向剂有时存在一些药物动力学问题或可本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是‑CN、‑CH2‑CN、‑C≡CH、‑CH2‑N3、‑CH2‑NH2、‑CH2‑N(R4)‑S(O)2‑R5、‑CH2‑CO2H、‑CO2H、‑CH2‑OH、‑CH2‑SH、‑CH＝CH‑R5、‑CH2‑R5、‑CH2‑S‑R5、‑CH2‑N(R4)‑R5、‑CH2‑N(R4)‑C(O)‑R5、‑CH2‑N(R4)‑C(O)‑O‑R5、‑CH2‑N(R4)‑C(O)‑N(R4)‑R5、‑CH2‑O‑R5、‑CH2‑O‑C(O)‑R5、‑CH2‑O‑C(O)‑N(R4)‑R5、‑CH2‑O‑C(O)‑O‑R5、‑CH2‑S(O)‑R5、‑CH2‑S...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.19 US 62/000,211;2014.05.21 US 62/001,540;1.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；或R1是-Z-X-Y，其中X是连接基或递药系统，Y不存在或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z不存在或是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R4)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-、-CH2-N(R4)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-，-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；R2是-OH、-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；R3各自独立地是-H、-(C1-C5)烷基、卤素取代的(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基的-CH2-基团可以被选自-O-、-S-和-N(R4)-的杂原子基团替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；R4各自独立地是-H、-(C1-C20)烷基或(C3-C6)环烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代；且R5各自独立地是-H、(C3-C20)环烷基或(C1-C20)烷基，其中被至少两个碳原子隔开的烷基或环烷基的1至6个-CH2-基团可以被-O-、-S-或-N(R4)-替代，且所述烷基的-CH3可以被选自-N(R4)2、-OR4和-S(R4)的杂原子基团替代，其中所述杂原子基团被至少2个碳原子隔开；且其中所述烷基和环烷基可以被1至6个卤原子取代。2.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CN、-CH2-CN、-C≡CH、-CH2-N3、-CH2-NH2、-CH2-N(R4)-S(O)2-R5、-CH2-CO2H、-CO2H、-CH2-OH、-CH2-SH、-CH＝CH-R5、-CH2-R5、-CH2-S-R5、-CH2-N(R4)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-O-R5、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-R5、-CH2-O-C(O)-R5、-CH2-O-C(O)-N(R4)-R5、-CH2-O-C(O)-O-R5、-CH2-S(O)-R5、-CH2-S(O)2-R5、-CH2-S(O)2-N(R4)-R5、-C(O)-NH2、-C(O)-O-R5、-C(O)-N(R4)-R5或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；或R1是-Z-X-Y、-Z-Y、-X-Y、-X、-Y或-Z-X，其中X是连接基或递药系统，Y是R6或是选自由小分子、氨基酸序列、核酸序列、抗体、寡聚体、聚合物、基因衍生的物质、脂质体、纳米颗粒、染料、荧光探针或其组合组成的组的配体，且Z是-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2-O-、-C(O)-N(R4)-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-S(O)2-N(R4)-、-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-、-CH2-N(R4)-C(O)-、-CH2-N(R4)-S(O)2-、-CH2-N(R4)-C(O)-O-、-CH2-N(R4)-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-，-CH2-O-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-C(O)-O-或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被R5取代；R2是-OH、-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-OR3、-N(R3)-S(O)2-R3、四唑或三唑，其中所述四唑和三唑任选地被R3取代；且其中当R1是-CH2-OH时，R2是-N3、-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·马希蒂，B·丘马，S·利拉斯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US