用于TRAIL诱导的药效团制造技术

公开了具有在巨噬细胞中诱导TRAIL基因表达之活性的咪唑啉并嘧啶酮化合物。还公开了用于治疗多种癌症的方法，其包括施用有效量的具有本文中式I结构的咪唑啉并嘧啶酮。在多个实施方案中，本发明专利技术涉及化合物和包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导所述TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月31日提交的美国临时申请序列号61/972,689的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。政府支持声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的HHSN27200700038C、AI077644、AI079436和AI094348下的政府支持下进行的。美国政府对本专利技术享有某些权利。
技术介绍
癌症免疫监视依赖于免疫系统的多种效应器功能，其可以改善(modify)诱导的和自发的癌变二者。TRAIL是关键性地参与该过程的免疫监视细胞因子，这是由于其相对于正常细胞选择性地在癌细胞中诱导凋亡的能力(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity1995，3，673-682；A.Ashkenazi，V.M.Dixit，Science1998；H.Walczak，R.E.Miller，K.Ariail，B.Gliniak，T.S.Griffith，M.Kubin，W.Chin，J.Jones，A.Woodward，T.Le，等，Nat.Med.1999，5，157-163；和A.Ashkenazi，R.C.Pai，S.Fong，S.Leung，D.A.Lawrence，S.A.Marsters，C.Blackie，L.Chang，A.E.McMurtrey，A.Hebert，等，J.Clin.Invest.1999，104，155-162)。TRAIL基因表达于多种组织和细胞中(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity1995，3，673-682)；包括树突状细胞，自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞和单核细胞/巨噬细胞(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.vandenBrink，H.Yagita，Immunity2003，18，1-6.)。其基因表达在数种转录调节物(例如转录因子NF-κB和p53)的控制之下(K.Kuribayashi，G.Krigsfeld，W.Wang，J.Xu，P.A.Mayes，D.T.Dicker，G.S.Wu，W.S.El-Deiry，CancerBiol.Ther.2008，7，2034-2038.)。通过中和抗体降低TRAIL表达和在缺少TRAIL基因的小鼠中消除TRAIL表达导致致癌物诱导的纤维肉瘤、肉瘤和淋巴瘤的发生；尤其是在p53缺陷小鼠中(E.Cretney，K.Takeda，H.Yagita，M.Glaccum，J.J.Peschon，M.J.Smyth，J.Immunol.2002；和K.Takeda，M.J.Smyth，E.Cretney，Y.Hayakawa，N.Kayagaki，H.Yagita，K.Okumura，J.Exp.Med.2002，195，161-169)。这些数据也与免疫细胞中TRAIL表达的变化与癌细胞中的TRAIL抗性相关的观察结果一致(N.S.M.Azahri，M.M.Kavurma，Cell.Mol.LifeSci.2013，70，3617-3629)。因此，免疫细胞中TRAIL之产生的效应物具有临床相关性(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.vandenBrink，H.Yagita，Immunity2003，18，1-6.)并且也可以用作实现用于研究免疫监视信号转导系统之模型系统的方式。专利技术概述在多个实施方案中，本专利技术涉及包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的化合物和药物组合物。相对于正常细胞，TRAIL(细胞因子)可选择性地在癌细胞中诱导凋亡。因此，本公开内容提供了有效地用于治疗多种癌症的化合物和药物。不受理论的约束，所公开的化合物和药物组合物诱导TRAIL的表达。在多个实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐其中Cyc是包含至少一个氮原子的单个5至8元杂环，其中式Ar1-CR2-的基团与所述氮原子键合；Ar1和Ar2各自独立地选自独立地以0、1或2个J基团取代的芳基；每个独立选择的R是H或是(C1-C6)烷基；J为(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)环烷基(C1-C6)烷基或卤素。本公开内容提供了包含选自以下化合物的药物组合物：在多个实施方案中，用于诱导TRAIL的化合物是化合物2或其要学上可接受的盐化合物2的IUPAC名称为7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1，2，6，7，8，9-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮。本公开内容提供了用于治疗多种癌症的方法，其包括向患者施用有效量的式(I)化合物，例如化合物2。用于治疗广谱哺乳动物癌症的方法，其中待治疗的广谱哺乳动物癌症选自：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤(melanoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤(neuroblastic-derivedCNStumor)、单核细胞白血病(monocyticleukemia)、B细胞源性白血病(B-cellderivedleukemia)、T细胞源性白血病(T-cellderivedleukemia)、B细胞源性淋巴瘤(B-cellderivedlymphoma)、T细胞源性淋巴瘤(T-cellderivedlymphoma)和肥大细胞源性肿瘤(mastcellderivedtumor)，及其组合。附图简述图1示出a)在用指定剂量的线型异构体(linearisomer)(1)或角型异构体(angularisomer)2处理48小时的RAW细胞中诱导TRAILmRNA；b)诱导对5μM化合物1和化合物2的TRAILmRNA诱导指定的时间。c)对角型(2)和(9)的剂量依赖性响应。化合物2a是从NCI库(NCIrepository)获得的样品，化合物2b是本文中合成的化合物；两者都显示为结构2的化合物。图2示出了对TRAIL表达无活性的化合物1和有活性的化合物2的咪唑啉并嘧啶酮(imidazolinopyrimidanone)结构的比较。通过X射线晶体学分析证实每种的结构。图3示出了构造异构体化合物9的结构。图4示出了化合物1和化合物2的比较结构。图5示出了对于化合物2获得的X射线晶体结构。图6示出了对于化合物9获得的X射线晶体结构。图7示出了比较20mM浓度的包括化合物2(HIPPO)和本文中的化合物A至R的多种化合物的活性的细胞生存力测定。专利技术详述本公开内容提供了式(I)化合物或其可药用盐其中Cyc是包含一个氮原子的5至8本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐其中Cyc是包含一个氮原子的5至8元单环杂环，其中式Ar1‑CR2‑的基团与所述环氮原子键合；Ar1和Ar2各自独立地是以0、1或2个J基团取代的芳基；R独立地是H或(C1‑C6)烷基；J独立地是(C1‑C6)烷基、(C3‑C9)环烷基、(C3‑C9)环烷基(C1‑C6)烷基、卤素或(C1‑C6)卤代烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.31 US 61/972,6891.式(I)化合物或其可药用盐其中Cyc是包含一个氮原子的5至8元单环杂环，其中式Ar1-CR2-的基团与所述环氮原子键合；Ar1和Ar2各自独立地是以0、1或2个J基团取代的芳基；R独立地是H或(C1-C6)烷基；J独立地是(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)环烷基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)卤代烷基。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物在亚类式(IA)的范围内3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中Ar1和Ar2各自是以0、1或2个J基团取代的苯基；并且R在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基。4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：5.用于治疗癌症的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐其中Cy...

【专利技术属性】
技术研发人员：基姆·D·扬达，尼古拉斯·T·雅各布，乔纳森·W·洛克纳，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：美国;US