杂双环芳基RORC2抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL‑17量的方法、及使用这些化合物和药物组合物治疗各种医学病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】技术背景类视色素相关孤儿受体(ROR)经报导在许多生物过程中具有重要的角色。已在文献中说明关于类视色素相关孤儿受体RORα，RORβ，以及RORγ的每一种的科学研究。在此领域中的持续研究受到开发治疗剂的前途的激励，以治疗与类视色素相关孤儿受体活性相关的医学病症。RORγ经报导以高浓度表达在各种组织中，诸如胸腺、肾、肝、肌肉及某些脂肪组织。已经证实RORγ的两种异型体，并且称为γ1和γ2(也称为RORγt)。γ2异型体的表达经报导显现于例如双阳性(double-positive)胸腺细胞中。期待能够调节RORγt活性的化合物提供治疗多重性医学病症(包括免疫和炎性病症)的治疗效益。许多免疫和炎性病症持续折磨全世界数百万的患者。已对这些病症的治疗达到显著的进步。然而，目前的疗法未对所有的患者提供满意的结果，由于例如不利的副作用或不足的功效。免疫和炎性病症的治疗取决于特定的医学病症而改变，且常包含使用免疫抑制药物。可在特定的病例中使用手术(例如，脾切除术)、血浆清除术或辐射。一种需要更好的疗法的示例的免疫性病症为牛皮癖。牛皮癖为经T细胞-介导的免疫疾病，其影响约2％至3％的成人且对受此病症所苦的患者的生活质量有显著不利的冲击。从牛皮癣所引起的斑块可令人痛苦且没有视觉上的吸引力。已发展各种疗法尝试治疗牛皮癣。然而，牛皮癣的传统疗法常常有毒性副作用。据此，对改进牛皮癖以及其他的免疫和炎性病症的治疗仍有需求。本专利技术提出此需求且提供其他的相关优点。
技术实现思路
本专利技术提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量的方法、及使用该化合物治疗各种医学病症的方法。本专利技术的一个方面特别关于以式I、II、III、IV、V、VI或VII代表的化合物：及其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂合物；其中R、X、Y和W如详细说明中所定义。本专利技术的另一方面提供治疗患有医学病症的受试者的方法。该方法包含将治疗有效量的如详细说明中所述的式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物投予受试者。非常多的病症可使用本文所述的化合物治疗。例如，本文所述的化合物可被用于治疗免疫性病症或炎性病症，诸如类风湿性关节炎、牛皮癖、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病(Crohn’sdisease)、发炎性肠病、多发性硬化症、全身性红斑性狼疮症、乳糜泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、斯耶格伦氏(Sjogren's)综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生和本文所述的其他医学病症。详细说明本专利技术提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量的方法、及该化合物和药物组合物的治疗方法。本专利技术的实施使用有机化学、药理学、分子生物学(包括重组体技术)、细胞生物学、生化及免疫学的习知技术，除非另有其他指示。这些技术解释于文献中，诸如\ComprehensiveOrganicSynthesis\(B.M.Trost&I.Fleming于1991-1992年编辑)；\Handbookofexperimentalimmunology\(D.M.Weir&C.C.Blackwell编辑)；\Currentprotocolsinmolecularbiology\(F.M.Ausubel等人于1987年编辑且定期更新)；及\Currentprotocolsinimmunology\(J.E.Coligan等人于1991年编辑)，将各者以其全文并入本文以供参考本专利技术的各种实施方式在以下章节中说明；然而，在一个特定章节中所述的本发明的方面不受限于任何特定的章节。再者，当变量未随附定义时，则由先前定义的变量控制。定义应理解前述的一般说明及以下的详细说明仅为示例及解释，并非限制所主张的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有其他具体的陈述。必须指出如说明书及所附权利要求中所用的单数形式“a”、“an”及“the”包括复数个指示物，除非在上下文另有其他明确的陈述。在本申请中，“或”的使用意指“及/或”，除非另有其他陈述。此外，术语包括“(including)”以及其他形式(诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不具限制性。应了解本文所述的方法和组合物不限于本文中所述的特定方法、方案、细胞株、构筑体及试剂且因此可能不同。还应了解本文中所用的术语仅以说明特定的实施方式为目的，并不意欲限制本文中所述的方法和组合物的范畴，该范畴仅受到所附权利要求的限制。本文所述及的所有公开及专利是以说明及揭示为目的，以其全文并入本文以供参考，例如在公开中所述的构筑体及方法，其可能与本文所述的方法、组合物及化合物结合使用。化学名称、通用名称及化学结构可交换使用以说明相同的结构。若化学化合物使用化学结构及化学名称二者提到时，且在结构与名称之间存在歧义时，则以结构为主导。\ROR\代表视黄酸受体相关孤儿受体。有三种型式的ROR，ROR-α，-β，和-γ，且各自以单独的基因编码(分别为RORA，RORB和RORC)。有两种亚型的RORC:1和2。亚型2为也称为\t\。人类RORC基因也称为TOR、RORG、RZRG、NRIF3和RZR-γ。人类蛋白RORC为也称为核受体ROR-γ、核受体RZR-γ、视黄酸-结合受体γ、类视色素相关孤儿受体γ、RAR相关孤儿受体C，异型体a；RAR相关孤儿核受体变型2、核受体子族1群F组成员3。如本文所使用的\RORγ\及\RORC2\可交换使用，其是指来自RORC亚型2基因的蛋白质。如本文所使用的术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂可引起分子的特定活性的量值与调节剂不存在下的活性量值相比为增加或降低。在特定的实施方式中，调节剂为降低分子的一或多种活性的量值的抑制剂。在特定的实施方式中，抑制剂完全阻止分子的一或多种活性。在特定的实施方式中，调节剂为增加分子的至少一种活性的量值的活化剂。在特定的实施方式中，调节剂的存在产生在调节剂不存在下不会出现的活性。术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中有二或多个杂原子存在的实施方式中，该二或多个杂原子彼此可全都相同，或该二或多个杂原子中的一些或全部彼此可各自不同。术语“烷基”是指含有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，自烃移<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物：或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物，其中Y为氢，卤素，氰基，(C1‑C3)烷基，(C1‑C3)羟基烷基，(C1‑C5)烯基，(C1‑C3)卤代烷基，(C1‑C3)羟基卤代烷基，(C3‑C6)环烷基，(C1‑C3)烷氧基或(C1‑C3)卤代烷氧基；R1为氢，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)羟基烷基或(C1‑C6)卤代烷基；X为R2为(C1‑C6)烷基，(C3‑C8)环烷基，(C3‑C8)杂环烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷基，(C1‑C4)氰基烷基，羟基，‑OR，(C1‑C4)羟基烷基，(C1‑C4)羟基烷氧基，(C1‑C4)羟基烷氧基(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)烷氧基，(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷氧基，(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷氧基，‑NR2，(R2N)(C1‑C4)烷基‑，(C1‑C4)烷硫基，(C1‑C4)卤代烷硫基，‑C(＝O)R，‑C(＝O)OR，‑OC(＝O)R，‑C(＝O)NR2，‑N(R)C(＝O)R，‑CH2C(＝O)R，‑CH2C(＝O)OR，‑CH2OC(＝O)R，‑CH2C(＝O)NR2，‑CH2N(R)C(＝O)R，‑S(＝O)2R，‑S(＝O)2NR2‑，‑N(R)S(＝O)2R，‑A和‑CH2A；R在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷基，(C1‑C4)氰基烷基，(C1‑C4)羟基烷基，(C3‑C8)环烷基或(C3‑C8)杂环烷基；或或其中氮经两个R基团取代，该两个R基团可与它们所连接的氮原子一起形成4‑、5‑，6‑或7‑元饱和的(C3‑C8)杂环烷基，当如此形成时，其可任选地被一、二或三个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：(C1‑C4)烷基，卤素，羟基，(C1‑C4)羟基烷基，(C1‑C4)氰基烷基，(C1‑C4)卤代烷基和＝O；A在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：(C3‑C8)环烷基，(C3‑C8)杂环烷基，芳基和杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷基，(C1‑C4)氰基烷基，羟基，(C1‑C4)羟基烷基，(C1‑C4)烷氧基，(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷氧基，‑NR2，(R2N)(C1‑C4)烷基‑，(C1‑C4)烷硫基，(C1‑C4)卤代烷硫基，‑C(＝O)R，‑C(＝O)OR，‑OC(＝O)R，‑C(＝O)NR2，‑N(R)C(＝O)R，‑CH2C(＝O)R，‑CH2C(＝O)OR，‑CH2OC(＝O)R，‑CH2C(＝O)NR2，‑CH2N(R)C(＝O)R，‑S(＝O)2R，‑S(＝O)2NR2‑和‑N(R)S(＝O)2R；W为该基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1‑C6)烷基，(C1‑C6)羟基烷基和(C1‑C6)卤代烷基；R3为(C1‑C6)烷基，(C3‑C8)环烷基，(C3‑C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，‑C(＝O)R4，‑C(＝O)OR4，‑C(＝O)N(R5)2或‑S(＝O)2R4，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷基，(C1‑C4)氰基烷基，羟基，(C1‑C4)羟基烷基，(C1‑C4)烷氧基，(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷氧基，‑NR2，(R2N)(C1‑C4)烷基‑，(C1‑C4)烷硫基，(C1‑C4)卤代烷硫基，‑C(＝O)R，‑C(＝O)OR，‑OC(＝O)R，‑C(＝O)NR2，‑N(R)C(＝O)R，‑CH2C(＝O)R，‑CH2C(＝O)OR，‑CH2OC(＝O)R，‑CH2C(＝O)NR2，‑CH2N(R)C(＝O)R，‑S(＝O)2R，‑S(＝O)2NR2‑，‑N(R)S(＝O)2R，‑A和‑CH2A；R4为氢，(C1‑C6)烷基，(C3‑C8)环烷基，(C3‑C8)杂环烷基，(C3‑C8)环烷基(C1‑C6)烷基，(C3‑C8)杂环烷基(C1‑C6)烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1‑C4)烷基，(C1‑C4)卤代烷基，(C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.02 US 61/861,7091.一种式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物：
或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶
剂合物，其中
Y为氢，卤素，氰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)羟基烷基，(C1-C5)烯基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-
C3)羟基卤代烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)卤代烷氧基；
R1为氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基或(C1-C6)卤代烷基；
X为R2为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出
现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤基、氰
基、(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)
羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧
基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC
(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)
NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；
R在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，
(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C8)环烷基或(C3-C8)杂环烷基；或或其中氮经两个R
基团取代，该两个R基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-，6-或7-元饱和的(C3-C8)
杂环烷基，当如此形成时，其可任选地被一、二或三个独立地选自由下列所组成的群组的取
代基取代：(C1-C4)烷基，卤素，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)卤代烷基和
＝O；
A在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳
基和杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组
成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟
基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，
(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)
R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-
CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-和-N(R)S(＝O)2R；
W为该基团在每次
出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，
(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R3为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(＝O)R4，-C(＝O)
OR4，-C(＝O)N(R5)2或-S(＝O)2R4，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立
地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-
C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤
代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)
OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-
CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；
R4为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，
(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、
四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)
卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)
烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)卤代烷硫基，-C
(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-
CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-
A和-CH2A；和
R5在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和杂芳
基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组
的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)
羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-
C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)
NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·布林，A·C·弗利克，G·M·文纳斯塔尔，P·琼斯，N·凯拉，J·R·小基弗，R·G·库鲁姆贝尔，S·R·门特，M·J·迈耶斯，M·E·施努特，A·索拉伦森，L·兴，E·扎马拉特斯基，C·W·察普夫，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US