一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物技术

本发明专利技术提供一种新的阿利沙坦酯晶型，该晶型具有不带静电、流动性好、稳定性高等特点。并在此基础上进一步提供了一种用于高血压及其并发症治疗的阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物含有本发明专利技术所述的阿利沙坦酯晶型，该药物组合物具有稳定性高的特点，提高了临床用药的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，特别的，本专利技术涉及一种阿利沙坦酯结晶及制备方法及含有该结晶的药物组合物。
技术介绍
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，中国专利CN200610023991.0中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同类型其他降压产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。对药物进行多晶型研究，寻找优势晶型，是药物研究过程中的重要内容，也是实现药品质量控制的重要技术环节之一。据统计，绝大多数药物存在多晶型现象，药物的多晶型直接影响药品的理化性质(如熔点、溶解度、溶出性质和稳定性等)及临床疗效，由于具体晶型的获得具有极大的不可预知性，所以对于同一药物的不同晶型，其理化性质也难以预知。中国专利CN200710094131.0公开了一种阿利沙坦酯晶型及制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，但是，该晶型存在静电现象，流动性不佳，在粉碎后尤为明显，该晶型在生产过程易产生粉尘，造成车间污染，另外也会影响后续生产中的投料和混合。中国专利CN200710094021.4和CN201110289695.6分别公开了不同的阿利沙坦酯制备方法，经专利技术人重复发现，依据所述方法得到的阿利沙坦酯晶型与中国专利CN200710094131.0公开的晶型一致。专利技术人从解决现有技术存在的不足出发，首先尝试寻找一种方法，得到了一种无静电现象、流动性好、稳定性高的阿利沙坦酯结晶，在对所得结晶进一步研究后令人惊奇的发现，所得阿利沙坦酯结晶为一种未曾报道的晶型，并具有很高的稳定性，符合后续生产的要求，该新晶型的发现为阿利沙坦酯制剂提供了更多的原料选择。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿利沙坦酯结晶，该结晶具有不带静电、流动性好、稳定性高等特点。本专利技术所述阿利沙坦酯结晶的X-射线粉末衍射谱图(XRD谱图)中，在2θ角为6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在高值(5％及5％以上)，该组峰可以在重复试验中稳定出现，属于本专利技术新晶型的特征峰。所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度均稳定在较高值(1.5％和5％之间)，该组峰可能受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生波动，可重复性相对前述特征峰低。所述阿利沙坦酯结晶的XRD谱图中，在2θ角为9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1处出现衍射峰，误差范围为±0.2。所述峰的相对强度较低(1.5％以下)，该类峰容易受到样品、仪器及检测条件等的影响而发生较大波动，可重复性最低。通过重复实验并对所得样品进行检测，通过对所得XRD谱图的比对，发现重复实验所得样品均具有如下衍射峰，其2θ值和值的误差范围为±0.2：所述阿利沙坦酯结晶的DSC谱图如附图3所示，具体的，该谱图显示在159±3℃处具有吸热峰。所述阿利沙坦酯结晶的TG谱图如附图4所示。可以看出，所述阿利沙坦酯结晶不含结晶溶剂，为非溶剂合物。本专利技术的另一目的在于提供一种阿利沙坦酯结晶的制备方法，采用混合溶剂制备，更具体的，所述制备方法包含如下步骤：1)将阿利沙坦酯加热溶解于由溶剂A和溶剂B组成的混合溶剂中；2)通过降温析出晶体；3)将溶剂体系缓慢降温至0～15℃进一步析晶；4)分离、干燥得到阿利沙坦酯结晶。所述步骤1)中，溶剂用量以基本溶清为准；溶剂A选自C3-C4醇或其对应的乙酸酯，优选仲丁醇、异丙醇、乙酸异丙酯；溶剂B选自C5-C7链状烷烃，优选正庚烷；所述溶剂A与溶剂B的体积比为0.5～1.5:1。相较于现有技术公开的阿利沙坦酯晶型，本专利技术提供的阿利沙坦酯结晶具有更好的流动性，且无静电现象，使得产品的称量、转运更为方便，也可以有效缩短与辅料的混合时间。在稳定性研究过程中我们惊喜的发现，本专利技术所述结晶具有稳定性高的特点，具体的，在影响因素试验中，所述结晶在高温、高湿、光照条件下均可以稳定存在，无明显降解现象发生，符合储存及后续生产的要求。本专利技术的再一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有本专利技术所述的阿利沙坦酯结晶；进一步的，所述药物组合物含有质量百分比为0.01％到99％本专利技术所述的阿利沙坦酯结晶。本专利技术提供的阿利沙坦酯结晶具有流动性好、稳定性高等特点，使得其更适合于进一步制备成药物组合物，在许多方面，如制剂均匀度、稳定性等优于现有技术公开的药物组合物。具体的，所述药物组合物包含但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等，优选的，所述药物组合物为片剂，含有阿利沙坦酯结晶、崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂。所述崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂均为本领域常用的药用辅料。具体的，所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等中的一种或多种的混合物；所用崩解剂的量以本领域公知的能实现崩解效果的量为准。所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶等中的一种或多种的混合物。当加入粘合剂时，所用粘合剂的量以本领域公知的能实现粘合效果的量为准。所述填充剂选自乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙等种的一种或多种的混合物，所用填充剂的量以本领域公知的能实现填充效果的量为准。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等中的一种或多种的混合物，所用润滑剂的量以本领域公知的能实现润滑效果的量为准。所述药物组合物也均为本领域常用的制备方法制备得到。具体的，所述制备方法包括但不限于干法制粒、湿法制粒、直压、粉末填充、喷雾干燥、流化床制粒等。本专利技术所述阿利沙坦酯药物组合物可用于高血压及其并发症的治疗。如前所述，本专利技术所述阿利沙坦酯药物组合物优于现有技术公开的药物组合物，因而在用于高血压及其并发症的治疗时，具有更好的临床治疗效果和更低的用药风险，优选的，所述阿利沙坦酯药物组合物可用于轻、中度原发性高血压的治疗。所述高血压并发症指代由高血压引起的病症，包括：心脏并发症，如左心室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等；脑卒中，如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、高血压脑病等；高血压性肾损害，如进展缓慢的小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、慢性肾功能衰竭等；眼科疾病，如视网膜动脉硬化、眼底改变等。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：1、提供了一种新的阿利沙坦酯结晶，该结晶为一种新的阿利沙坦酯晶型，具有 无静电现象、流动性好、稳定性高等特点，为阿利沙坦酯产品的生产提供了一种新的选择。2、提供了一种适用于工业化生产阿利沙坦酯结晶的方法，使用该方法可以高效、稳定的制备本专利技术所述的阿利沙坦酯结晶。3、提供了一种用于高血压及其并发症治疗的阿利沙坦酯药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图在2θ角为6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7处有衍射峰，误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
2014.06.20 CN 20141028106051.一种阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图在2θ角为6.9、8.0、13.8、20.1、21.1、22.2、24.0、27.7处有衍射峰，误差范围为±0.2。2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图还在2θ角为17.4、18.9、19.3、19.6、21.5、22.6、32.1、34.8处有衍射峰，误差范围为±0.2。3.根据权利要求1或2任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图还在2θ角为9.6、10.0、13.2、14.4、15.9、18.2、24.5、25.0、28.9、29.9、30.3、35.1处有衍射峰，误差范围为±0.2。4.根据权利要求1～3任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图的具有如下表所示的衍射峰，其2θ值和值误差范围为±02：5.根据权利要求1～4任意一项所述的阿利沙坦酯晶型，其特征在于所述晶型的XRD谱图如附图1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭端明，欧军，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44