本发明专利技术涉及一种II型糖尿病治疗药物依帕列净的新晶型及其制备方法。所述新晶型命名为晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为22.92°±0.2°、17.61°±0.2°、14.43°±0.2°、18.05°±0.2°、15.84°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术制备得到的晶型A稳定性好，引湿性、溶解度符合药用要求，有利于药品的长期储存放置，避免药物开发和储存中的转晶。制备方法操作简单，有利于工艺化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及依帕列净的新晶型及其制备方法。
技术介绍
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，又名依帕列净、恩格列净，其化学结构式如式(I)所示，是由礼来制药和勃林格殷格翰公司联合开发的新型II型糖尿病药物。2014年8月1日依帕列净获美国FDA审批上市，是继卡格列净和达格列净之后的第3个在美国获批上市的口服SGLT-2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)分为有SGLT1和SGLT2两种亚型，依帕列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂类口服片剂。药物分布于小肠黏膜和肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白上(SGLT)，通过抑制作用表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，从而降低血浆葡萄糖水平，用于控制成年II型糖尿病患者的血糖。药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。勃林格殷格翰公司在专利WO2006117359A1、WO2006117360A1和WO2008049923A1中公开了依帕列净的4种晶型。尚无其他公司公开依帕列净的晶型，因此，有必要寻找更多更好的晶型用于开发和生产。本专利技术的专利技术人在研究过程中发现了依帕列净的另一种新晶型，该晶型稳定性好，溶解度，引湿性符合药用要求。
技术实现思路
本专利技术提供的式(I)化合物的新晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。具体的，本专利技术的一个目的是提供式(I)化合物的晶型A。本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、17.6°±0.2°、14.4°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.1°±0.2°、15.8°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型A是水合物。本专利技术的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物加入到四氢呋喃、乙腈、酯类、酮类溶剂的单一体系或其与水的混合体系中，通过挥发，加热降温，反溶剂添加或悬浮搅拌制得。更进一步的，本专利技术提供的晶型A的制备方法，所述溶剂体系优选乙腈或四氢呋喃与水的混合体系。本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的依帕列净晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的依帕列净晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域
中熟知的方式进行制备的。更进一步的，本专利技术所述的药物组合物中，依帕列净晶型A可用于制备治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物制剂中的用途。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的晶型A稳定性好，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本专利技术提供的晶型A引湿性、溶解度符合药效要求，在制备工艺中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备工艺和后处理工艺，且不易受湿度影响，对储存条件要求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济价值。具体实施方式以下将通过具体实施例进一步阐述本专利技术，但并不用于限制本专利技术的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。本专利技术所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,Kα1.540598；1.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)扫描范围：自3.0至40.0度实施例1式(I)化合物晶型A的制备方法：将100.8mg的式(I)化合物加入到一个玻璃小瓶中，再向其中加入2mL四氢呋喃/水(体积比1:1)的混合溶剂，将其放置于80℃条件下半小时，趁热过滤所得溶液。再向小瓶中加入0.5mL浓度为5mg/mL的羟乙基纤维素的水溶液。最后将其放置于通风橱中缓慢挥发，所得固体，经检测为晶型A。实施例2式(I)化合物晶型A的制备方法：将35.5mg的式(I)化合物加入到一个玻璃小瓶中，再向其中加入1mL乙腈/水(体积比1:1)的混合溶剂，得澄清溶液，将其放置于通风橱中缓慢挥发，所得固体，经检测为晶型A。实施例3式(I)化合物晶型A的制备方法：将47.8mg的式(I)化合物加入到一个玻璃小瓶中，再向其中加入2mL丙酮/水(体积比1:1)的混合溶剂，将其放置于80℃条件下半小时，趁热过滤所得溶液。将澄清滤液放置于50℃条件下，再降温至30℃，有固体析出，经检测为晶型A。实施例4式(I)化合物晶型A的制备方法：将51.4mg的式(I)化合物加入到一个玻璃小瓶中，再向其中加入5mL乙酸乙酯水(体积比1:1)的混合溶剂，将其放置于80℃条件下半小时，趁热过滤所得溶液。将澄清滤液放置于35℃条件下静置2天，再置于室温缓慢挥发，有固体析出，经检测为晶型A。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、17.6°±0.2°、14.4°±0.2°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、17.6°±0.2°、14.4°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.1°±0.2°、15.8°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。3.一种式(I)化合物晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物加入四氢呋喃、乙腈、酯类...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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